Alprostadil es un fármaco análogo de la prostaglandina E1 (PGE1) indicado en disfunción eréctil, enfermedad vascular periférica e insuficiencia cardíaca congénita por persistencia de ductus arterioso en neonatos. Alprostadil media la vasodilatación y aumenta el flujo sanguíneo; también, tiene efecto antiagregante plaquetario. Es distribuido bajo varios nombres comerciales: Muse, Caverject, Prolisina.
Historia La síntesis y desarrollo del alprostadil están asociadas a la investigación de las prostaglandinas, un grupo de lípidos bioactivos ligados a la regulación de la inflamación, vasodilatación y la inhibición de la agregación plaquetaria.
Descubrimiento de las Prostaglandinas El descubrimiento de las prostaglandinas se remonta a la década de 1930 en la cual el fisiólogo sueco Ulf von Euler fue el primero en identificar estas sustancias en el semen humano, a las que denominó "prostaglandinas" basándose en su asociación con la glándula prostática. En 1960 se comprendió la estructura química y se identificaron las funciones fisiológicas de las prostaglandinas; en 1962, Bergström y Samuelsson lograron aislar por primera vez la prostaglandina E1 (PGE1), identificando la estructura química y diferenciándose de otras prostaglandinas.
Desarrollo Farmacéutico Sune K. Bergström, Bengt I. Samuelsson y John R. Vane recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1982 por sus investigaciones relacionadas con las prostaglandinas.
En 1980 comenzaron los primeros ensayos clínicos para evaluar la eficacia y seguridad de alprostadil en disfunción eréctil, que en esa época contaba con pocas opciones de tratamiento. La administración intracavernosa de alprostadil demostró ser efectiva para inducir erecciones.
Aprobación Reguladora La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de alprostadil para el tratamiento de la disfunción eréctil en 1995, bajo el nombre comercial de Caverject. Posteriormente, se desarrollaron y aprobaron otras formas de administración, incluyendo la vía intrauretral (MUSE) y la forma tópica. miniaturadeimagen|400x400px|Diferencias de la estructura química del Alprostadil con la Prostaglandina E1
Descripción La síntesis del alprostadil se hace a partir de ácido araquidónico; se modifica en la posición 15 mediante hidrogenación selectiva para introducir un doble enlace cis-olefina. Posteriormente, se realiza una cicloadición utilizando un dienófilo adecuado junto con un dieno funcionalizado en las posiciones 13-14 del ácido araquidónico, formando así un anillo ciclopentano en la estructura tricíclica de la prostaglandina, fundamental para su actividad biológica. Luego, se procede a añadir un grupo hidroxi (-OH) en la posición 11 del anillo ciclopentano mediante hidroxilación selectiva.
El grupo hidroxi en la posición 11 y el doble enlace cis-olefina en la posición 9 son cruciales para la actividad farmacológica del alprostadil. Finalmente, el producto sintetizado se purifica utilizando técnicas de cromatografía columnar y se caracteriza su estructura mediante técnicas avanzadas como espectroscopía de RMN de protones y carbono-13, así como espectrometría de masas de alta resolución, para confirmar su pureza y estructura química.
Farmacocinética (Ver farmacocinética).
Vías de administración miniaturadeimagen|360x360px|Aplicación del alprostadil en su forma intracavernosa e intrauretral. Ver Vías de administración de fármacos
Inyección intracavernosa: Las concentraciones disponibles son 2.5 μg, 5 μg, 10 μg, 20 μg y 40 μg.
Aplicación intrauretral: Las concentraciones disponibles son 125 μg, 250 μg, 500 μg y 1000 μg.
Aplicación intravenosa: Cada ampolla de 1ml contiene 500μg de alprostadil.
Tópica: Cada envase de un solo uso contiene 300 microgramos de alprostadil en 100 mg de crema (3mg/g).
Absorción Aplicación intrauretral
El alprostadil se administra por vía intrauretral y se absorbe a través de la mucosa, atraviesa las células epiteliales y entra en los capilares sanguíneos subyacentes. El alprostadil puede tener un comportamiento bifásico, con cerca del 80% del fármaco puede entrar en circulación en los primeros 10 minutos. La biodisponibilidad intrauretral puede variar, pero en general es alta debido a la absorción directa en la circulación sistémica desde la uretra.
Aplicación tópica
El alprostadil tópico se aplica directamente sobre la piel del pene o vulva/clítoris, el fármaco atraviesa la barrera cutánea para alcanzar los capilares sanguíneos subyacentes, la absorción cutánea es relativamente rápida, aunque menos eficiente que por otras vías. La biodisponibilidad varía y se ve influenciada por la formulación del producto y la integridad de la barrera cutánea.
Ver Absorción (farmacología) y (biodisponibilidad)
Distribución El alprostadil tiene un volumen de distribución entre 20 y 45 litros. Se une en un 95% a proteínas plasmáticas con baja afinidad, lo que permite que se distribuya a los tejidos.
Distribución (farmacología)
Metabolismo y metabolitos Por vía intracavernosa, el alprostadil se metaboliza en el cuerpo cavernoso y una porción se absorbe desde el pene a la circulación sistémica y posteriormente es metabolizado en los pulmones. Se metaboliza en el cuerpo cavernoso por oxidación enzimática del grupo 15-hidroxilo por la prostaglandina 15-hidroxideshidrogenasa a un metabolito inactivo de la PGE1 (15-ceto-prostaglandina E1), este metabolito se transforma en 15-ceto-13,14-dihidro-prostaglandina E1 (15-ceto-prostaglandina E0), que es biológicamente inactiva, por la enzima prostaglandina-A-13 reductasa. El principal metabolito del alprostadil es la 15-ceto-prostaglandina E0. Los metabolitos son eliminados principalmente por los pulmones mediante la β- y ω-oxidación.
El alprostadil que se absorbe a circulación sistémica y el administrado por vía intravenosa, se metaboliza y distribuye por todo el cuerpo excepto por el sistema nervioso central. Hasta un 60-90% del alprostadil circulante puede metabolizarse en los pulmones mediante eliminación pulmonar de primer paso, en un proceso conocido como β- y ω-oxidación.
Ver Metabolismo
Excreción Los metabolitos son excretados principalmente por el riñón, y la excreción se completa esencialmente dentro de las 24 horas posteriores a la administración (92%). Aproximadamente el 88% se excretan en orina y el 12% en heces durante 72 horas. El alprostadil y sus metabolitos no se retienen en los tejidos, y no se ha detectado alprostadil inalterado en la orina.
La vida media se estima entre 5 y 10 minutos en adultos sanos y neonatos a los que se les administra una dosis intravenosa única de alprostadil.
Ver Eliminación (farmacología)
Farmacodinámica Ver Farmacodinamia.
Mecanismo de acción miniaturadeimagen|420x420px|Mecanismo de acción del Alprostadil Durante la estimulación sexual, los terminales nerviosos parasimpáticos liberan óxido nítrico, que activa la guanilato ciclasa en las células musculares lisas. Esto lleva a la producción de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), reduciendo los niveles intracelulares de calcio y causando relajación del músculo liso y vasodilatación. Estos procesos facilitan un aumento del flujo sanguíneo al pene, resultando en una erección. La expansión del cuerpo y arterias cavernosas, comprime las venas subtunicales contra la túnica albugínea, lo que impide el flujo de salida venosa y causa la rigidez peneana. Este proceso se conoce como el mecanismo veno-oclusivo corporal.
El alprostadil, análogo sintético de la PGE1, se une a los receptores de prostaglandina en las células endoteliales, estimulando la adenilato ciclasa (AC) y aumentando el monofosfato de adenosina cíclico intracelular (cAMP). Aunque la PGE1 no se une directamente a los receptores de células musculares lisas, el cAMP generado en las células endoteliales puede difundirse y actuar de manera indirecta sobre estas células, induciendo relajación muscular gracias a la cascada que reduce el ingreso de calcio, llevando a la relajación del músculo liso, vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo hacia los tejidos cavernosos. El alprostadil también actúa en los receptores α-adrenérgicos presinápticos para inhibir la liberación de norepinefrina, promoviendo así la relajación y mantenimiento de la erección.
Efectos farmacológicos La acumulación de 3'5'-cAMP (adenosín monofosfato cíclico), desencadena la relajación del músculo liso vascular y bronquial, lo que lleva a la vasodilatación periférica y la broncodilatación. Además, inhibe la agregación plaquetaria, lo que puede ser beneficioso en ciertas condiciones. Estos mecanismos subyacen en su uso para tratar la enfermedad arterial periférica, la hipertensión pulmonar neonatal y la disfunción eréctil.
En cuanto a la administración por vía intravenosa en neonatos con cardiopatías congénitas para mantener la permeabilidad del ductus arterioso hasta que se pueda realizar un procedimiento quirúrgico. El alprostadil relaja el músculo liso del ductus arterioso, manteniéndolo abierto; reduce la resistencia periférica, disminuyendo la presión arterial, con reflexiones en el aumento del gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca.
Interacciones Ver Interacción farmacológica Fármacos que interaccionan con alprostadil FármacoResultados de la interacciónAnticoagulantes y Antiagregantes PlaquetariosDipiridamolPotencia el efecto vasodilatador de alprostadil, aumentando el riesgo de hipotensión y priapismoVasodilatadoresIloprostPuede potenciar los efectos vasodilatadores de alprostadil, aumenta el riesgo de hipotensión y mareos.Mononitrato de IsosorbideEl alprostadil puede aumentar la actividad vasodilatadora del mononitrato de isosorbide causando una disminución significativa de la presión arterial. BroncodilatadoresDoxofilinaAumentar el riesgo o severidad de efectos adversos como hipotensión y priapismo.Inhibidores de la Fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5)AvanafilAumentar el riesgo o severidad de efectos adversos como hipotensión y priapismo.SildenafilTadalafilUdenafilVardenafilMirodenafilInmunomoduladoresFostamatinibAumentar el riesgo o severidad de efectos adversos como hipotensión y priapismo.IbudilastOtrosPatent BluePuede disminuir la eficacia terapéutica del alprostadil.
Uso clínico
Uso en hombres Tratamiento de la Disfunción Eréctil
La disfunción eréctil afecta aproximadamente al 15% de los hombres cada año.Se estima que en 1995 más de 150 millones de hombres en todo el mundo padecían disfunción eréctil y se proyecta que aumente a 320 millones para el año 2025.Actualmente la terapia de primera línea son los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE5).Para aquellos hombres que muestran una respuesta deficiente o intolerancia a los inhibidores de PDE5, se considera el alprostadil intracavernoso (Caverject) o intrauretral (MUSE) como terapia de segunda línea.Encontrándose múltiples estudios que respaldan el uso del PGE1 como tratamiento efectivo para la disfunción eréctil de origen orgánico.
Se puede encontrar diferentes presentaciones: la administración intracavernosal (ICI) ha demostrado una alta tasa de respuesta, con mejoras significativas en la rigidez y la tumescencia peniana; la forma intrauretral (IUA) ofrece una alternativa con bastoncillos intrauretrales (ver figura 1); la aplicación tópica, a través de cremas con agentes permeadores cutáneos, ha mostrado resultados prometedores en estudios preliminares.
Enfermedad Vascular Periférica Severa