thumb|Una muestra de clorhidrato de ketamina
La ketamina es un fármaco sintético derivado de la fenciclidina, antagonista del receptor NMDA, que es considerado como droga disociativa con potencial alucinógeno. Está aprobado para su uso como anestésico en humanos y animales.
No causa depresión respiratoria significativa y proporciona analgesia potente. También se usa para tratar el dolor crónico, la depresión resistente y la depresión respiratoria inducida por opioides.
Tiene un alto potencial de abuso, por lo cual su comercialización y prescripción es controlado en la mayoría de los países.
Historia Sintetizada en 1962 como un agente menos alucinógeno y de efecto más corto que la fenciclidina, la ketamina fue inyectada por primera vez en humanos en 1964 por el Dr. Edward Domino, que la describió como un «anestésico disociativo». Los voluntarios reportaron una sensación de desconexión del entorno, sensación de flotación y falta de sensación en extremidades. La ketamina produce analgesia profunda sin inducir sueño o estado anestésico completo, probablemente debido a la disociación entre los sistemas talamocorticales y límbicos. Aprobada para uso humano en 1970, se utilizó ampliamente en el campo de batalla durante la guerra de Vietnam por sus propiedades simpaticomiméticas y su amplio margen de seguridad.
El abuso de ketamina comenzó en la década de 1970 en la costa oeste de Estados Unidos, inicialmente utilizada como anestésico veterinario. Sin embargo, hacia los años 90, ganó popularidad en las fiestas rave y otros entornos recreativos debido a sus efectos disociativos, induciendo estados de trance y experiencias extracorporales conocidas como «K-hole». A pesar de ser clasificada como un alucinógeno, su uso recreativo se expandió globalmente, especialmente en el Reino Unido, Australia, Hong Kong y China continental, donde su bajo costo y disponibilidad contribuyeron a su popularidad entre jóvenes y adolescentes.
El impacto social del abuso de ketamina fue significativo, por lo que fue reclasificada cómo sustancia controlada de clase III por la DEA en 1999. En el ámbito médico, el desarrollo de opioides de acción ultracorta como el remifentanilo en la misma década permitió nuevas estrategias anestésicas para reducir el estrés quirúrgico en procedimientos altamente invasivos. No obstante, el uso de opioides en altas dosis conlleva riesgos como la hiperalgesia y la tolerancia aguda, aumentando el riesgo de dolor postoperatorio.
En el , se ha descubierto que la ketamina tiene efectos antidepresivos, ampliando su aplicación más allá de la anestesia. Su perfil de acción beneficiosa, combinado con algunas reacciones adversas manejables, ha llevado a un renovado interés en su uso clínico. La ketamina continúa siendo un fármaco de gran relevancia tanto en la práctica anestésica como en otras áreas de la medicina.
Farmacología
Vías de administración La ketamina se administra como medicamento por diferentes vías de administración:
Intravenosa (i.v.) Intramuscular (i.m.) Oral Intrarrectal Intranasal
Estas rutas de administración permiten la flexibilidad en el uso de la ketamina según las necesidades clínicas y las condiciones del paciente.
Absorción Intramuscular:
Es utilizada en situaciones de emergencia con pacientes no cooperativos, recién nacidos y niños, tiene una alta biodisponibilidad del 93 %, alcanzando picos de concentración plasmática entre 5 y 30 minutos después de la administración. Sin embargo, estudios han reportado una biodisponibilidad menor en niños (41 %).
Oral:
Por el contrario, la biodisponibilidad oral de la ketamina es limitada, entre 16 % y 29 %, debido al extenso metabolismo hepático de primer paso, con niveles máximos de concentración del fármaco alcanzados entre 20 y 120 minutos. La biodisponibilidad oral de (S)-ketamina es aún menor, del 8 % al 11 %, debido a un mayor metabolismo de primer paso en comparación con la (R,S)-ketamina.
En estudios con ratas, tras la administración oral de (2S,6S)-HNK, se alcanzaron concentraciones plasmáticas máximas a los 0.4 horas, con una biodisponibilidad oral estimada del 46.3 %. En ratones, la biodisponibilidad oral de (2R,6R)-HNK es aproximadamente del 50 % a una dosis de 50 mg/kg. La biodisponibilidad oral de otros metabolitos de la ketamina aún está por determinarse.
Intrarrectal:
Tiene una biodisponibilidad de aproximadamente el 25 %.
Intranasal:
Es una alternativa a la intravenosa debido a su naturaleza menos invasiva, rápida absorción sistémica y falta de metabolismo hepático de primer paso. Presenta una biodisponibilidad de alrededor del 50 %.
Distribución La distribución de la ketamina depende de la perfusión de los tejidos; alcanza rápidamente concentraciones más altas en órganos altamente perfundidos como el cerebro. La unión a proteínas plasmáticas entre el 10 % y el 50 %. El volumen de distribución en estado estacionario (Vd) es de 3–5 l/kg.
Tras una administración intravenosa de una dosis anestésica de ketamina racémica (2 mg/kg) en humanos, las concentraciones plasmáticas de (S)-ketamina y (R)-ketamina son inicialmente iguales, alcanzando un Cmax de aproximadamente 1800 ng/ml o 7,6 mM. Sin embargo, la administración intravenosa de 1 mg/kg de (S)-ketamina produce concentraciones plasmáticas aún mayores, con un Cmax de aproximadamente 2600 ng/ml o 11 mM.
En pacientes con depresión bipolar resistente al tratamiento, la administración intravenosa de 0,5 mg/kg de (R,S)-ketamina mostró una proporción de (S)- a (R)-ketamina de 0,84, con concentraciones máximas de ketamina de aproximadamente 177,23 ± 53,8 ng/ml o 0,75 ± 0,23 mM. En estudios con ratones, tanto la (S)- como la (R)-ketamina administradas en dosis subanestésicas (10 mg/kg, intraperitoneal) resultaron en niveles cerebrales similares para ambos enantiómeros, con niveles máximos (Cmax) de 1743 ± 560,6 ng/g o 7,33 ± 2,36 mM para (S)-ketamina y 1886 ± 459,6 ng/ml o 7,93 ± 1,93 mM para (R)-ketamina a los 10 minutos después de la inyección.
Metabolismo y Metabolitos miniaturadeimagen|Figura 1. Metabolismo y metabolitos de la Ketamina. Una vez formada la norketamina, esta se metaboliza a hidroxinorketaminas (HNK) y deshidronorketamina (DHNK). Las HNK se forman mediante la hidroxilación del anillo ciclohexilo de norketamina en varios sitios, con (2R,6R;2S,6S)-HNK y (2S,6R;2R,6S)-HNK siendo los principales HNK circulantes en plasma. La formación de (2R,6R;2S,6S)-HNK es principalmente catalizada por CYP2A6 y CYP2B6, mientras que CYP3A4 y CYP3A5 catalizan la conversión de norketamina a (2S,4R;2R,4S)-HNK. Otro metabolito secundario es DHNK, que se forma principalmente a partir de norketamina a través de la acción de CYP2B6 o a partir de 5-HNK mediante un evento de deshidratación no enzimática.
Además de las principales vías metabólicas, existen otras vías menores, como la hidroxilación directa de ketamina a 6-hidroxiketamina (HK) y la formación de hidroxifenil-ketamina a través de enzimas monooxigenasas que contienen flavina y CYP2C9. Estos metabolitos pueden desmetilarse aún más para formar HNK correspondientes. Estudios en modelos animales han mostrado que la ketamina y sus metabolitos, como (2R,6R;2S,6S)-HNK, se acumulan rápidamente en el cerebro tras la administración intravenosa. Las concentraciones máximas de estos metabolitos se alcanzan poco después de la administración, sugiriendo una penetración eficiente de la barrera hematoencefálica.
Excreción La ketamina y sus metabolitos se eliminan por vía renal. Aproximadamente el 80 % del medicamento se excreta en forma de conjugados lábiles con ácido glucurónico de hidroxiketamina y hidroxinorketamina, los cuales se eliminan por la orina y la bilis. Solo una pequeña proporción se excreta como ketamina (2 %), norketamina (2 %) y deshidronorketamina (16 %).
La vida media de eliminación de la ketamina es de 2 a 4 horas en adultos. En comparación, la norketamina tiene una eliminación más prolongada, con una vida media constante de aproximadamente 120 horas tras cada infusión.
La tasa de depuración total del cuerpo para la ketamina es de 19,1 ml/min/kg para la administración intravenosa y de 23,2 ml/min/kg para la intramuscular. La eliminación de la ketamina se prolonga con la administración repetida, extendiéndose de 48 horas tras la primera infusión a 120 horas después de la segunda y a 264 horas tras la tercera infusión. En niños, la ketamina se elimina aproximadamente el doble de rápido que en adultos, posiblemente debido a variaciones en el metabolismo enzimático.
Farmacodinámica
Mecanismo de Acción thumb|Figura 2. Mecanismo de acción de la Ketamina. En concentraciones clínicas, la ketamina bloquea los receptores NMDA, lo que reduce las salidas corticales, activa corrientes catiónicas de hiperpolarización (HCN1), y modula los canales iónicos de acetilcolina nicotínicos. También actúa como agonista de los receptores opioides delta y mu, incrementa el sistema GMPc de óxido nítrico, los receptores de glutamato no NMDA (AMPA y mgluR), reduce la neuromodulación colinérgica y aumenta la liberación de dopamina, noradrenalina, neuroesteroides y la actividad de los canales de calcio tipo L. Además, la ketamina limita la actividad de astrocitos y microglía, reduce el dolor neuropático, y aumenta los niveles de BDNF y mTOR en el hipocampo, modificando la cantidad y función de las conexiones sinápticas.
Efectos farmacológicos La ketamina fosforila e induce cambios duraderos en la expresión genética y la regulación de proteínas, alterando la de receptores NMDA y la expresión de ARNm en modelos de hiperalgesia. Adicionalmente, limita la activación de células gliales como astrocitos y microglía que podría explicar la reducción del dolor neuropático. La ketamina también aumenta las concentraciones de BDNF y mTOR en el hipocampo, resultando en modificaciones en el número y la función de las conexiones sinápticas. Una representación gráfica de estos efectos destaca la amplitud y la complejidad de las acciones de la ketamina, subrayando su potencial terapéutico en diversas condiciones clínicas.
Interacciones A continuación se pueden observar las interacciones más importantes: + Fármacos que interaccionan con ketaminaFármacoResultados de la interacciónAzelastina (nasal) Farmacodinamia
Efecto: Riesgo potencial de mayor depresión del sistema nervioso central
Importancia: Se debe evitar el uso concomitante, y se debe eliminar de la prescripción médica.
Mecanismo: posible sinergismos de depresores del sistema nervioso central BromperidolFarmacodinamia
Efecto: Riesgo potencial de mayor depresión del sistema nervioso central
Importancia: Se debe evitar el uso concomitante, y se debe eliminar de la prescripción médica.
Mecanismo: posible sinergismos de depresores del sistema nervioso central FlunarizinaFarmacodinamia
Efecto: Riesgo potencial de mayor depresión del sistema nervioso central
Importancia: Se debe evitar el uso concomitante, y se debe eliminar de la prescripción médica.
Mecanismo: El mecanismo de esta interacción son los efectos depresores aditivos del SNC.
Uso clínico
Anestésico