El cerebelo es una región del encéfalo cuya función principal es de integrar las vías sensitivas y las vías motoras. Existe una gran cantidad de haces nerviosos que lo conectan con otras estructuras encefálicas y con la médula espinal. El cerebelo integra toda la información recibida para precisar y controlar las órdenes que la corteza cerebral envía al aparato locomotor a través de las vías motoras. Es el regulador del temblor fisiológico.
Por ello, lesiones a nivel del cerebelo no suelen causar parálisis pero sí desórdenes relacionados con la ejecución de movimientos precisos, mantenimiento del equilibrio, la postura y aprendizaje motor. Los primeros estudios realizados por fisiólogos en el indicaban que aquellos pacientes con daño cerebelar mostraban problemas de coordinación motora y movimiento. Durante el comenzaron a realizarse los primeros experimentos funcionales, causando lesiones o ablaciones cerebelares en animales. Los fisiólogos observaban que tales lesiones generaban movimientos extraños y torpes, descoordinación y debilidad muscular. Estas observaciones y estudios llevaron a la conclusión de que el cerebelo era un órgano encargado del control de la motricidad. Sin embargo, las investigaciones modernas han mostrado que el cerebelo tiene un papel más amplio, estando así relacionado con ciertas funciones cognitivas como la atención y el procesamiento del lenguaje, la música, el aprendizaje y otros estímulos sensoriales temporales.
Fue descrito por primera vez por Herófilo en el
thumb|400px|Animación del cerebelo
Características generales
El cerebelo es un órgano impar y medio, situado en la fosa craneal posterior, dorsal al tronco del encéfalo e inferior al lóbulo occipital y ocular.
Desarrollo
lang=es|thumb|300px|División del tubo neural en vesículas encefálicas primarias. El cerebelo deriva del metencéfalo.
Al igual que el resto del sistema nervioso central y la piel, el cerebelo deriva de la capa ectodérmica del disco germinativo trilaminar.
Durante las fases más tempranas del desarrollo embrionario, el tercio cefálico del tubo neural presenta tres dilataciones (vesículas encefálicas primarias) lo que nos permite dividirlo en tres segmentos distintos: prosencéfalo, mesencéfalo y rombencéfalo. El rombencéfalo es el segmento más caudal, y cuando el embrión tiene 5 semanas se divide en dos porciones: el metencéfalo, y el mielencéfalo. El metencéfalo es la porción más cefálica y dará lugar a la protuberancia (puente) y al cerebelo, mientras que del mielencéfalo se originará la médula oblongada (bulbo raquídeo). El límite entre estas dos porciones está marcado por la curvatura protuberencial.
Al igual que todas las estructuras que derivan del tubo neural, el metencéfalo está constituido por placas alares y basales separadas por el surco limitante. Las placas alares contienen núcleos sensitivos que se dividen en tres grupos: el grupo aferente somático lateral, el grupo aferente visceral especial y el grupo aferente visceral general. Las placas basales contienen núcleos motores que se dividen en tres grupos: el grupo eferente somático medial, el grupo eferente visceral especial y el grupo eferente visceral general.
thumb|300px|Visión posterior del mesencéfalo y del rombencéfalo. El rombencéfalo ya está divido en mielencéfalo y metencéfalo, y se ven los primeros esbozos de lo que será el cerebelo (placa cerebelosa).
Las porciones dorsolaterales de las placas alares se incurvan en sentido medial para formar los labios rómbicos. En la porción caudal del mesencéfalo, los labios rómbicos están muy separados, pero en la porción cefálica se aproximan a la línea media. Al ir profundizando el pliegue protuberencial, los labios rómbicos se comprimen en dirección cefalo-caudal y forman la placa cerebelosa. A las 12 semanas del desarrollo, en la placa cerebelosa se aprecia la existencia de tres porciones: el vermis, en la línea media, y dos hemisferios, a ambos lados. Al poco tiempo, una fisura transversal separa el nódulo del resto del vermis y los flóculos del resto de los hemisferios.
Inicialmente, la placa cerebelosa está compuesta por tres capas, que de profunda a superficial son: capa neuroepitelial, capa del manto y capa marginal. Aproximadamente a las 12 semanas del desarrollo, algunas células originadas en la capa neuroepitelial emigran hacia la zona más superficial de la capa marginal. Estas células conservan la capacidad de dividirse y empiezan a proliferar en la superficie donde acaban formando la capa granulosa externa. En el embrión de 6 meses, la capa granulosa externa comienza a diferenciarse en diversos tipos celulares que emigran hacia el interior para pasar entre las células de Purkinje y dar origen a la capa granular interna. La capa granulosa externa termina por quedarse sin células y da origen a la capa molecular. Las células en cesta y las células estrelladas provienen de células que proliferan en la sustancia blanca (capa marginal).
Los núcleos cerebelosos profundos, como el núcleo dentado, se sitúan en su posición definitiva antes del nacimiento mientras que la corteza del cerebelo alcanza su desarrollo completo después del nacimiento.
Origen y características de las células progenitoras
Contrario a la idea anatómica clásica; el cerebelo adulto no proviene únicamente del metencefalo. Los estudios de Hallonet y Nicole M. Le Douarin a principios de la década de los noventa mostraron que las células progenitoras del cerebelo provienen de la región caudal del mesensefalo y la rostral del metencéfalo.Hallonet, M. E. R. and Le Douarin, N. M. (1993), Tracing Neuroepithelial Cells of the Mesencephalic and Metencephalic Alar Plates During Cerebellar Ontogeny in Quail – chick Chimaeras. European Journal of Neuroscience, 5: 1145–1155. Para mostrarlo, crearon diferentes quimeras de pollo (Gallus gullus) y codorniz (Corurnir coturnir juponica), con injertos de las regiones metencefalicas y mesensefálicas de interés. Debido a que las células de codorniz presentan un núcleo en interfase con heterocromatina condensada, estas células son fácilmente diferenciables de las células de pollo luego de una tinción de Feulgen (tiñe el DNA) (Ver enlace externo). Haciendo uso de esta metodología, Hallonet y Le Douarin mostraron que las células mediorostrales del cerebelo adulto provienen del área caudal del mesencéfalo, mientras que el resto de las células progenitoras del cerebelo tienen origen en el área rostral del metencefalo. Los autores hacen énfasis en el origen estrictamente metencefálico de las células de la capa granular externa (EGL), que dará lugar a las células granulares en etapas posteriores del desarrollo. Las demás células del cerebelo (células de Purkinje, por ejemplo) provienen de las vesículas mesencefálicas y metencefálicas.
Gao y Hatten querían mostar la potencialidad de las células progenitoras provenientes de la capa granular externa (EGL) y compararla con la potencialidad de las células progenitoras de la zona ventral (VZ). Para ello, aislaron células precursoras de estas zonas a partir de ratones E13, luego las implantaron en la capa granular externa de ratones postnatales y observaron los tipos celulares en los cuales se diferenciaban estas células. Se observó que las células progenitoras de la capa granular externa (EGL) eran unipotentes, produciendo únicamente células granulares. En contraste las células provenientes de la zona ventral se diferenciaron en neuronas de Purkinje, interneuronas, astroglia y células granulares, lo cual evidencia las restricciones que se dan durante el desarrollo dependiendo de los contextos espaciales y temporales en los cuales se desarrollan las células.M E Hatten, and N Heintz. Mechanisms of Neural Patterning and Specification in the Development Cerebellum. Annual Review of Neuroscience. Vol.18: 385-408 (fecha de publicación del volumen: marzo de 1995).
Control genético del desarrollo del cerebelo
Una de las ventajas de la teoría evolutiva en la biología es la posibilidad de formulación de hipótesis en otros grupos de organismos a partir del conocimiento en un grupo particular. El cerebelo es ejemplo perfecto de lo anterior. Debido a la gran facilidad de obtener mutantes en organismos como Drosophila, muchos genes involucrados en la identidad de segmentos fueron identificados en la segunda mitad del .Nusslein-Volhard, C. and Wieschaus, E. (1980). Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila. Nature 287: 795-801. Debido a que estos genes eran capaces de establecer la identidad antero-posterior de los segmentos en Drosophila, varios investigadores propusieron la hipótesis que los homólogos en mamíferos podrían controlar los patrones de desarrollo. Los genes candidatos eran En (Engrailed), wingless y genes Pax. Al buscar sus homólogos en vertebrados y analizar los mutantes se encontró una ruta muy fina del control de desarrollo espacial y temporal del cerebelo en ratones.
Las mutaciones en el gen (-/-) generan un fenotipo que prácticamente no desarrolla cerebelo. Mientras que mutaciones en el gen En-2 generan un fenotipo menos severo, con daños en la formación de las estructuras foliares de los lóbulos cerebelosos. Mutantes condicionales para En-1 activados en el día E-9 cuya expresión de En-2 es normal, presentan fenotipos casi normales. Esto sugiere que En1 determina el «Territorio» del cerebelo en etapas tempranas, mientras que En2 es requerido en estadios posteriores.Sgaier, S.K Et al. Genetic subdivision of the tectum and cerebellum into functionally related regions based on differential sensitivity to engrailed proteins. Development 2007 134:2325-2335.Ver ref 3 Debido al efecto regulatorio de Wnt-1 (homólogo de wingless) y genes Pax sobre Engrailed, era predecible el fenotipo de mutantes para estos genes. Mutantes homocigotos de Wnt-1 mostraron la pérdida completa del cerebelo, lo cual se correlaciona con la pérdida de expresión en el «territorio cerebeloso».
Programas de desarrollo en el cerebelo
La transición célula progenitora a neurona madura, implica una serie de cambios morfológicos y moleculares altamente regulada espacial y temporalmente. Estos cambios incluyen el arresto del ciclo mitótico, la formación de axón y dendritas, la expresión de proteínas específicas como proteínas canal, en algunos casos migraciones y finalmente el establecimiento de conectividad (sinapsis) con otras neuronas. A pesar de ser rutinas que incluyen la mayoría de estos procesos, distintos tipos celulares presentan sus programas en diferente orden. Por ejemplo, las células de Purkinje al igual que células de la corteza cerebral migran justo después de salir del ciclo celular y forman conexiones axonales en etapas posteriores del desarrollo. Por el contrario, las células precursoras de células granulares inician el crecimiento axonal al salir del ciclo celular y posteriormente inician su migración a la capa interna (IGL). A continuación se muestran algunas características del desarrollo de las células granulares del cerebelo.
Células granulares
Los patrones de expresión génica durante el desarrollo de las células granulares, permite establecer cuatro etapas: la neurogénesis, el inicio de la diferenciación neuronal, el crecimiento axonal y migración, y, finalmente, la formación de conexiones sinápticas. En la figura1 se muestran los marcadores específicos de cada etapa.
Proliferación