El modafinilo es un neuroestimulante con propiedades eugeroicas (promotor de estados de alerta) y neuroprotectoras indicado para el tratamiento de la “somnolencia excesiva diurna asociada con narcolepsia”, “somnolencia excesiva diurna asociada con apnea obstructiva del sueño” y “desorden del sueño por cambio de turno laboral”.
Existe un gran número de investigaciones que muestran la interacción del modafinilo sobre los sistemas de neurotransmisores, pero aún no se conoce un mecanismo preciso de su modo de acción. La información recogida del modafinilo, al igual que otros estimulantes, incrementa la liberación de monoaminas, específicamente la norepinefrina y la dopamina. Sin embargo, el modafinilo también aumenta los niveles de histamina del hipotálamo, que ha contribuido a que se considere un "agente que promueve el estado de vigilia" en lugar de un clásico estimulante del tipo de las anfetaminas. A pesar de su acción sobre la histamina, comparte parcialmente el modo de acción con otros estimulantes debido a sus efectos sobre la norepinefrina y dopaminas.
En los ensayos clínicos realizados, el modafinilo mostró incrementar y mejorar el estado de vigilia, reduciendo en número de episodios de sueño durante el día. El modafinilo resalta el estado de vigilia mejorando el nivel de concentración, y no tiene ningún efecto apreciable sobre la incidencia de ataques cataplécticos asociados a la narcolepsia. Por otra parte, el especial perfil farmacológico del modafinilo permite que el fármaco pueda ser interesante en el tratamiento de la fatiga asociada a la apnea del sueño o la esclerosis múltiple. El modafinilo es considerado como el neuroestimulante de primera elección, por la Federación Europea de Sociedades Neurológicas y la Food and Drug Administration para el tratamiento de episodios de sueño irresistible, falta de energía, fatiga a pesar de haber dormido bien, deseos de dormir en momentos inoportunos, necesidad de siestas frecuentes, problemas para realizar actividades por sentir sueño excesivo, entre otros síntomas. Este fármaco no tiene potencial de abuso o dependencia comparado con otros estimulantes comunes, pero se debe tener especial cuidado en personas vulnerables debido al efecto del modafinilo sobre la dopamina en el "centro de motivación", parte del sistema de recompensa del cerebro.
A pesar de no estar aprobado para varias de estas indicaciones, se ha demostrado que el modafinilo es efectivo para el trastorno por déficit de atención, depresión, dependencia a opioides y/o cocaína, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y fatiga relacionada con enfermedades, así como a la fatiga producto de efectos secundarios de otros medicamentos.
Mecanismo de acción El modafinilo es un medicamento que actúa sobre los sistemas de dopamina, noradrenalina y serotonina, uniéndose a las bombas recaptadoras presinápticas (DAT, NET y SERT, respectivamente) y aumentando su concentración en la brecha sináptica, promoviendo así la vigilia. El modafinilo también promueve un estado de excitación por dos vías: activa los circuitos glutamatérgicos e inhibe la liberación de GABA, que es el responsable de la inhibición de circuitos neuronales relacionados con el estrés y la ansiedad. Además, activa las neuronas orexigénicas, que secretan orexinas, los péptidos supresores del sueño. Por eso el modafinilo sirve para tratar la narcolepsia, caracterizada principalmente por un estado extremo de somnolencia diurna; se produce por una alteración genética que predispone al sistema inmune a atacar a las neuronas orexigénicas.
La estimulación inducida por el modafinilo parece localizarse en las subregiones de hipocampo, el núcleo centrolateral del tálamo y el núcleo central de la amígdala, tal y como lo señalan algunos estudios en animales en los que el modafinilo aumenta la transmisión glutaminérgica en el tálamo y el hipocampo. A diferencia de la anfetamina y otros estimulantes del sistema nervioso central, la actividad del modafinilo no se debe a interacciones con el sistema dopaminérgico o simpaticomimético. El modafinilo no es un ligando para los neuroreceptores implicados en el mecanismo del sueño, no actuando sobre los receptores adrenérgicos, dopaminérgicos, serotoninérgicos, GABAérgicos, adenosinérgicos o benzodiazepínicos. Tampoco altera las hormonas implicadas en la regulación del sueño (melatonina, cortisol y hormona del crecimiento).
Cuando las dosis superan los 600 mg/día, el modafinilo induce hipertensión y aumento de la frecuencia cardiaca, si bien a las dosis prescritas, los efectos secundarios son mínimos.
Como otros estimulantes del sistema nervioso central, el modafinilo produce unas 200 veces menos euforia que la anfetamina, en lo que se refiere a la inducción de comportamientos adictivos, pero se administra en dosis 10 a 40 veces más alta, por lo que el efecto es similar a las anfetaminas. Una dosis de anfetamina ronda los 10 mg mientras que para el modafinilo usualmente ronda los 100-400 mg. El modafinilo no induce una pérdida de peso.
Farmacocinética
El modafinilo es una sustancia racémica, cuyos enantiómeros muestran unas propiedades farmacocinéticas diferentes. En el estado de equilibrio (steady state), las concentraciones del isómero-L son unas tres veces mayores que las del isómero-D. Ambos enantiómeros muestran una farmacocinética lineal después de dosis múltiples, alcanzándose el estado de equilibrio a los 2-4 días. La absorción oral del modafinilo es rápida, alcanzándose las concentraciones máximas en plasma a los 2-4 horas. Se desconoce cuál es la biodisponibilidad absoluta debido a la imposibilidad de comparar los niveles plasmáticos y las AUC de las dosis orales con las intravenosas.
El modafinilo se distribuye ampliamente en los tejidos corporales, uniéndose moderadamente a las proteínas del plasma (60% a la albúmina).
La mayor parte del modafinilo se elimina por metabolismo hepático, con una desaminación hidrolítica, una S-oxidación y conjugación con ácido glucurónico. Se producen solo dos metabolitos inactivos que son eliminados por vía renal. Uno de estos metabolitos, el ácido modafinílico es un potente inhibidor de las isoenzimas CYP2C19 y CYP2C9. Menos del 10% de la dosis administrada es eliminada como fármaco nativo. La semi-vida de eliminación es del orden de 15 horas.
La insuficiencia renal no influye sobre la farmacocinética del modafinilo, si bien se produce una acumulación del metabolito inactivo. Por el contrario, la insuficiencia hepática reduce considerablemente el aclaramiento del fármaco, llegándose a doblar las concentraciones plasmáticas en comparación con los sujetos normales.
Indicaciones miniaturadeimagen|Modafinil (Modalert 200)
Para administración oral:
Tratamiento de la narcolepsia o de la fatiga asociada a la apnea del sueño o esclerosis múltiple: Tratamiento de la fatiga asociada al síndrome de Charcot-Marie-Tooth:
Pacientes con insuficiencia hepática: se deben reducir las dosis en los pacientes con insuficiencia de grado B y C en la escala Child-Pugh o en los pacientes con cirrosis. En los pacientes con insuficiencia hepática grave, las dosis deben ser reducidas hasta en un 50%.
Pacientes con insuficiencia renal: no son necesarios reajustes de la dosis cuando el aclaramiento de creatinina se encuentra entre 20 y 90 ml/min. En los pacientes con ClCr <20 ml/min, el metabolito inactivo de modafinilo se acumula, produciendo unos niveles en sangre 9 veces mayores. Se desconocen los potenciales efectos tóxicos de esta acumulación. Igualmente, se desconoce si el modafinilo es eliminado en la diálisis.
Contraindicaciones
El modafinilo está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al fármaco. Aunque el modafinilo no ha demostrado alterar la funcionalidad, como cualquier estimulante del sistema nervioso central, podría afectar al pensamiento, juicio y comportamiento motor. Los pacientes deben ser prevenidos de que el tratamiento con este fármaco puede afectar su estado de alerta y su capacidad de reacción al conducir o manejar maquinaria. Además, el modafinilo puede enmascarar los signos de una necesidad física de sueño.
En los pacientes con historia de psicosis, inestabilidad emocional y otras alteraciones psicóticas, el modafinilo debe ser administrado con precaución. En algún caso se han descrito alucinaciones y delirios en este tipo de pacientes.
Algunos estimulantes del sistema nervioso central pueden reducir el umbral convulsivo en la epilepsia. No se ha estudiado el uso concomitante del modafinilo con antiepilépticos, si bien existe alguna evidencia de que el modafinilo podría interferir con el metabolismo de estos fármacos. En el caso de producirse convulsiones, se debe discontinuar la administración de modafinilo.
En algunos ensayos clínicos, la administración del modafinilo estuvo asociada a alteraciones cardiovasculares en pacientes con enfermedades cardíacas. Se han descrito palpitaciones, dolor torácico, cambios isquémicos en el ECG y disnea, en particular en pacientes con prolapso de la válvula mitral. El modafinilo no debe ser prescrito a pacientes con angina de pecho, insuficiencia cardíaca, arritmias, disfunción del ventrículo izquierdo, cambios isquémicos del ECG o síntomas valvulares asociados a la administración de estimulantes del sistema nervioso central. Igualmente, se debe tratar con precaución los pacientes con angina inestable o infarto de miocardio, debido a que la experiencia del uso del modafinilo en estos sujetos es muy limitada.
Se desconocen los efectos del modafinilo en dosis terapéuticas en sujetos con hipertensión. Se recomienda una frecuente monitorización de la presión arterial.
El modafinilo puede ocasionar el fracaso de una medicación contraceptiva a base de hormonas, ocasionando embarazos no deseados. Se recomienda la práctica de métodos anticonceptivos alternativos durante el tratamiento de modafinilo y durante un mes al menos después de la retirada del fármaco
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo
El modafinilo se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios en animales sobre la fertilidad y el desarrollo fetal no permiten evaluar el peligro potencial para el desarrollo fetal humano, y tampoco se sabe si este fármaco es potencialmente teratógeno para el hombre. En algunos estudios en la rata se han observado efectos embriotóxicos, incluyendo malformaciones esqueléticas e hidronefrosis. Tampoco se sabe si, debido a sus efectos estimulantes sobre el sistema nervioso central, el modafinilo afecta al desarrollo del cerebro fetal. El modafinilo no debe ser utilizado en el embarazo, a menos que los efectos beneficiosos para la madre superen el riesgo potencial para el feto.
Se desconocen los efectos del modafinilo durante la lactancia. Muchos estimulantes del sistema nervioso central son desaconsejados durante la lactancia debido a los posibles efectos negativos que podrían inducir sobre el cerebro en desarrollo del lactante. En el caso de que se administrase el modafinilo a la madre, se deberá mantener una estrecha vigilancia sobre el lactante para determinar si se evidencia una estimulación del sistema nervioso central
En los pacientes con historia de alcoholismo o abuso de drogas, se debe comprobar el buen uso del modafinilo para evitar situaciones de abuso. En efecto, el modafinilo puede producir síntomas de euforia similares a los de otros estimulantes del sistema nervioso central. Aunque en un caso, la abrupta descontinuación del modafinilo no indujo síndrome de abstinencia, puede ser que la retirada del fármaco produzca un aumento de los períodos diurnos de sueño.