Parasympatomimeetit (joskus kolinomimeetit) ovat ryhmä aineita, jotka vaikuttavat hermostossa välittäjäaine asetyylikoliinin tavoin. Parasympatomimeettejä käytetään lääkkeenä muun muassa Alzheimerin tautiin ja glaukoomaan eli silmänpainetautiin. Joitakin parasympatomimeettejä käytetään päihteinä: esimerkiksi tupakan sisältämä nikotiini kuuluu niihin. Voimakkaimpia parasympatomimeettejä käytetään hyönteistorjunta-aineina ja hermokaasuina. Aineita tunnetaan nykyisin useita kymmeniä. Niistä useita esiintyy luonnossa, ja monen myrkyllisen kasvi- ja sienilajin myrkyllisyys perustuu nimenomaan parasympatomimeetin vaikutukseen.
Erilaisten parasympatomimeettien vaikutusprofiileissa on eroja. Asetyylikoliinin muskariinin kaltainen ja nikotiinin kaltainen vaikutuksen ero on selvä. Myös sivuvaikutukset ja käyttömahdollisuudet eroavat jonkin verran toisistaan esimerkiksi farmakokinetiikan eli sekä elimistöön pääsyn, metabolian että elimistöstä poistumisen suhteen.
Parasympatomimeettivaikutus voi syntyä suoraan tai epäsuorasti: aine joko aktivoi suoraan solun asetyylikoliinireseptoria ja saa solussa aikaan vasteen tai estää koliiniesteraasi-nimisten entsyymien toiminnan, jolloin asetyylikoliinia kertyy niin, että reseptorit aktivoituvat enemmän. Koliiniesteraasin estäjiä kutsutaan antikoliiniesteraaseiksi.
Nimensä mukaisesti parasympatomimeetit vaikuttavat elimistöön kuin parasympaattinen hermosto tai vahvistavat parasympaattisen hermoston vaikutuksia kohde-elimissä, joita on useita eri puolilla elimistöä. Parasympatomimeetteihin nähden käänteisesti vaikuttavia, asetyylikoliinireseptoreita salpaavia, aineita kutsutaan antikolinergeiksi tai parasympatolyyteiksi. Vastaavasti tunnetaan sympatomimeetti ja sympatolyytti, jotka vaikuttavat sympaattiseen hermostoon.
Historia Suorien parasympatomimeettien löytäminen thumb|Muskariini eristettiin ensimmäiseksi punakärpässienestä. Ensimmäisen tunnetun suoran parasympatomimeetin muskariinin eristi Oswald Schmiedeberg punakärpässienestä vuonna 1869. Hän kuvasi tarkasti sen farmakologisia ominaisuuksia. Oikein havainnoitujen ääreishermostovaikutusten lisäksi muskariinin luultiin aiheuttavan punakärpässienen huumaavat vaikutukset, mutta tämä osoittautui lähes vuosisadan kuluttua harhakäsitykseksi, sillä huumaavat ainesosat ovat muskimoli ja iboteenihappo, joilla on eri vaikutusmekanismi.
Hyvin pian, vuonna 1875, eristettiin myös pilokarpiini, ja Adolf Weber totesi sen supistavan pupillia, lisäävän syljen ja hien eritystä sekä alentavan silmänpainetta glaukoomapotilailla. Pilokarpiinia käytetään glaukooman hoitoon edelleen. Sitä käytettiin turvotuksen hoidossa hikoiluttavan vaikutuksen vuoksi aina 1920-luvulle asti, jolloin keksittiin parempia nesteenpoistolääkkeitä. Pilokarpiinin kemiallisia muunnoksia ei ole kliinisessä lääketieteellisessä käytössä, mikä johtunee siitä, että se on erittäin tehokas ja hyvin siedetty nykyisissä käyttötarkoituksissaan.
Hermoston oma kolinerginen välittäjäaine asetyylikoliini oli syntetisoitu eli sitä valmistettiin kemiallisesti jo 1867, mutta vasta Henry Dale kiinnitti huomiota sen farmakologiaan. Hän nimitti 1914 ainetta ”parasympatomimeetiksi”, koska sen vaikutukset muistuttivat parasympaattisen hermoston ärsytystä. Hän kuitenkin totesi, että aineella ei ollut potentiaalia kliiniseen lääketieteelliseen käyttöön, koska se hajosi elimistössä hyvin nopeasti. Hermosolujen tiedonvälitysmekanismi selvisi vasta myöhemmin – asetyylikoliini oli ensimmäinen havaittu välittäjäaine. Muita koliinin estereihin kuuluvia aineita yleistyi lääkekäyttöön 1930-luvulla, ja ne ovat edelleen pilokarpiinin ohella tärkeimmät lääkkeenä käytettävät parasympatomimeetit.
Antikoliiniesteraasien löytäminen Länsi-Afrikassa kasvavan kalabarpavun siemenissä esiintyvä alkaloidi nimeltä fysostigmiini (eseriini) oli ensimmäinen tunnettu antikoliiniesteraasi. Thomas Fraser osoitti 1863 sen supistavan silmäterää, ja Douglas Argyll Robertson huomasi atropiinin estävän vaikutuksen. Fysostigmiini eristettiin puhtaana 1864. Ludwig Laqueur suositteli sitä glaukoomalääkkeeksi vuonna 1877, ja se onkin edelleen merkittävimpiä parasympatomimeettiryhmän glaukoomalääkkeitä pilokarpiinin ohella. 1905 havaittiin, että silmäkuopassa sijaitsevan ganglion ciliare -hermon poiston jälkeen fysostigmiini ei enää supista silmäterää. Tästä pääteltiin vaikutuksen olevan välillinen, mikä pitääkin paikkansa.
Friedrich Jolly ehdotti vuonna 1895 fysostigmiiniä lääkkeeksi lihasheikkoutta aiheuttavaan myasthenia gravis -sairauteen, mutta käyttö ei yleistynyt. Sen sijaan samankaltainen neostigmiini, joka oli ensimmäinen synteettinen antikoliiniesteraasi, mahdollisti sairauden hoidon. Neostigmiiniä alettiin 1931 käyttää ruoansulatuskanavan stimuloijana.
Organofosfaatit – pysyvävaikutteiset antikoliiniesteraasit thumb|Sariinitehtaan vuotojen testaamista kaneilla. Philippe de Clermont syntetisoi 1854 ensimmäisen organofosfaattiryhmän antikoliiniesteraasin, tetraetyylipyrofosfaatin. Organofosfaatit estävät asetyylikoliiniesteraasin toiminnan pysyvästi eli irreversiibelisti, minkä vuoksi ne ovat voimakkaita ja vaikutus on erittäin pitkäkestoinen. Saksassa niitä alettiinkin 1939 etsiä systemaattisesti hyönteismyrkyiksi ja myöhemmin kemialliseen sodankäyntiin. Näin syntyivät muun muassa taistelukaasut sariini, somaani ja tabuuni, jotka ovat hengenvaarallisia jo alle 10 mg annoksella ihon kautta, sekä hyönteismyrkky parationi. Liittoutuneet tutkivat samoja aineita ja kehittivät muun muassa fluostigmiinin. Nykyään organofosfaatteja on syntetisoitu yli 50 000, joista 50:tä on valmistettu teollisesti. Nykyään joitakin organofosfaatteja käytetään pitkän vaikutusaikansa vuoksi glaukoomalääkkeenä viimeisenä vaihtoehtona.
Organofosfaattien käyttö hyönteismyrkkyinä alkoi Suomessa 1940-luvun lopulla. Lehdistö kertoi 1954 näkyvin otsikoin parationin käytöstä itsemurhamyrkkynä Saksassa ("Bladan-itsemurhat", erään parationivalmisteen mukaan). Organofosfaatti-itsemurhat yleistyivät Suomessakin valmisteiden rajoittamattoman myynnin, lehdistön tiedotusten ja mahdollisesti joidenkin psykologisten tekijöiden seurauksena. Torjunta-aineilla tehtyjen itsemurhien huippuvuonna 1958 puolet myrkytysitsemurhista oli tehty torjunta-aineilla. Tapausten määrä alkoi vähentyä, kun myrkyllisimmät torjunta-aineet tulivat luvanvaraisiksi.
Korkein totuus -niminen uskonnollinen liike käytti sariinia vuoden 1995 terrori-iskussa Tokion metroon. Iskun tekoaikaan paikalla olleista yli 10 kuoli ja satoja sairastui. Tapauksen johdosta organofosfaatteihin kuuluvien taistelukaasujen havaittiin olevan jatkuva ja merkittävä huolenaihe. Niitä on nimittäin suhteellisen helppoa valmistaa sodankäynnin ja terrorismin tarkoituksiin. Taistelukaasuihin varautuminen edellyttää vähintään riittävää tietämystä niitä vastaan suojautumisesta.
Vaikutusmekanismi Hermosto ja asetyylikoliinireseptorit lyhyesti thumb|220px|Asetyylikoliini on hermoston välittäjäaine, joka kiinnittyy asetyylikoliinireseptoreihin. Hermosto on hermosoluihin eli neuroneihin ja niiden sähkökemialliseen viestintään perustuva tiedonvälitys- ja säätelyjärjestelmä, joka jakautuu anatomisesti edelleen keskus- ja ääreishermostoon. Hermostossa viestit välittyvät siten, että hermosoluun saapuu sähkökemiallinen impulssi, joka saa solun vapauttamaan tiettyä välittäjäainetta sen ja viereisen hermosolun välitilaan eli synapsiin. Välittäjäaine kiinnittyy sille tarkoitettuun reseptoriin, jolloin reseptori aktivoituu ja viesti pääsee välittymään kohti seuraavaa hermosolua. Välittäjäaineet voivat kiihdyttää, estää tai muulla tavoin mukauttaa reseptorin toimintaa. Viestin välittymisen jälkeen jokin entsyymi hajottaa välittäjäaineen tai se siirtyy takaisin hermosoluun.
Asetyylikoliini on tärkeä välittäjäaine kaikkialla hermostossa ja säätelee monia elintoimintoja. Asetyylikoliinireseptoreita on kahta alatyyppiä, nikotiini- ja muskariinireseptoreita. Asetyylikoliini voi kiinnittyä kummankin alatyypin reseptoreihin ja kiihdyttää niiden toimintaa. Asetyylikoliinin lisäksi on olemassa suuri määrä aineita, jotka voivat kiinnittyä jommankumman tai molempien alatyyppien reseptoreihin ja mukauttaa niiden toimintaa. Asetyylikoliinia hajottava entsyymi on koliiniesteraaseihin kuuluva asetyylikoliiniesteraasi.
Parasympatomimeetit Parasympatomimeettivaikutus voi syntyä kahdella eri tavalla. Suorat parasympatomimeetit kiinnittyvät jommankumman tai kummankin alatyypin asetyylikoliinireseptoreihin ja kiihdyttävät niiden toimintaa eli toimivat reseptoreiden agonisteina. Nämä voidaan jakaa edelleen muskariini- tai nikotiiniagonisteihin sen mukaan, kumman alatyypin reseptoreihin ne vaikuttavat. Osa parasympatomimeeteistä vaikuttaa epäsuorasti estämällä koliiniesteraasin toiminnan, jolloin asetyylikoliinia kertyy synapsiin ja hermoimpulsseja välittyy enemmän kuin normaalisti. Näitä aineita nimitetään antikoliiniesteraaseiksi. Parasympatomimeetit vaikuttavat samoin kuin asetyylikoliinilla kohde-elimiinsä vaikuttava parasympaattinen hermosto tai vahvistavat parasympaattisen hermoston vaikutusta niissä; niillä on vaikutuksia myös keskushermostoon, ja suurina annoksina ne voivat aktivoida sympaattista hermostoa vaikuttamalla sympaattisissa hermosolmuissa. Parasympaattisen hermoston ohjaamia elimiä on eri puolilla elimistöä. Parasympatomimeettien vaikutusta nimitetään myös ”kolinergiseksi stimulaatioksi” – sana ”kolinerginen” voi viitata asetyylikoliinia erittävään tai sen välityksellä stimuloituvaan hermosoluun, tai vaihtoehtoisesti asetyylikoliinin tavoin vaikuttavaan aineeseen.
Lääketieteellinen käyttö Parasympatomimeettien lääketieteellinen käyttö rajoittuu lähinnä silmälääketieteeseen ja anestesiologiaan. Keskushermostoon vaikuttavia antikoliiniesteraaseja käytetään Alzheimerin taudin hoitoon. Monet reseptoreita suoraan aktivoivat parasympatomimeetit ovat kemialliselta rakenteeltaan koliinin estereitä – kuten myös hermoston oma asetyylikoliinireseptoreita aktivoiva välittäjäaine asetyylikoliini – tai muistuttavat muutoin rakenteeltaan asetyylikoliinia. Tehokkaimmissa yhdisteissä kvaternaariseen typpiatomiin on kiinnittynyt kolme metyyliryhmää. Antikoliiniesteraasit ovat useimmiten karbamaattijohdannaisia (neostigmiiniryhmä), ja monissa niistäkin on kvaternaarinen typpiatomi.
Glaukooma
pienoiskuva|Glaukoomapotilaan näkökentän malli. Glaukooman eli silmänpainetaudin hoidossa käytettäviä parasympatomimeettejä ovat pilokarpiini, fysostigmiini, karbakoliini ja ekotiopaatti. Keskeisin yhdiste on pilokarpiini, joka on Pilocarpus-suvun kasvien, muun muassa Brasiliassa kasvavan Pilocarpus jaborandi -pensaan lehdistä saatava alkaloidi.
Glaukoomassa silmäkammioissa oleva neste ei pääse poistumaan, koska jokin poistumisreitti on tukossa, jolloin kohoava silmänpaine vahingoittaa näköhermoa. Normaalisti takakammioon erittynyt kammioneste siirtyy ensin etukammioon, sieltä kammiokulmaan ja lopulta Schlemmin kanavan kautta verenkiertoon. Akuutissa ahdaskulmaglaukoomassa (jossa kammiokulma on tukossa) pilokarpiini avaa kammiokulmaa, jolloin kammionesteen poistuminen helpottuu ja silmänpaine alenee. Avokulmaglaukoomassa (jossa itse kammiokulma on avoinna, mutta Schlemmin kanavat ovat tukkeutuneet) se lisää kammioveden poistumista avaamalla tukkeutuneita Schlemmin kanavia. Asetyylikoliiniesteraasi ei hajota pilokarpiinia.
Fysostigmiini on pilokarpiinin ohella tärkein glaukooman hoidossa käytettävä antikoliiniesteraasi. Koska fysostigmiini imeytyy hyvin ja läpäisee veri-aivoesteen tehokkaasti, kyynelkanavat tulee tukkia silmätippojen antamisen jälkeen painamalla, jotta lääkettä ei joutuisi muualle kuin silmään.