Androgeeni-insensitiivisyyssyndrooma (AIS) eli mieshormonialiherkkyysoireyhtymä on harvinainen X-kromosomaalisesti väistyvästi periytyvä ja esiintymistavaltaan monikirjoinen oireyhtymä, jossa perimältään miehen eli XY-sukupuolikromosomit omaavan henkilön solut reagoivat oman kehon tuottamiin mieshormoneihin (testosteroni ja potentimpi dihydrotestosteroni) vain osittain tai ei ollenkaan. Tämä häiritsee tai estää kokonaan sikiövaiheesta alkaen miesmäisten piirteiden ja miesten sukupuolielinten kehittymistä AIS:ia potevalle henkilölle ja aiheuttaa intersukupuolisuutta.
Lähes kaikissa AI-syndroomissa androgeenireseptorissa on mutaatio, joka heikentää tai kokonaan estää sen kykyä reagoida mieshormoneihin. Myös muut tekijät voivat aiheuttaa syndroomaa, vaikka ovat harvinaisia.
XY-kromosomit omaavan henkilön AIS:in oireiden voimakkuus vaihtelee, mutta oireet eivät tiettävästi vaikuta henkilön elinikään. Joillain XY-kromosomit omaavilla ihmisillä on miesmäiset piirteet mutta häiriöitä siemennesteen laadussa. Toiset taas näyttävät ulkoisesti täysin naisilta mutta eivät voi tulla raskaaksi. Osa on piirteiltään miehen ja naisen väliltä. AI-syndrooman erilaisten muotojen vuoksi se luokitellaan kolmeen luokkaan: CAIS, PAIS ja MAIS. CAI-syndroomaiset henkilöt näyttävät naisilta, PAI-syndroomaiset ovat miehen ja naisen väliltä ja MAI-syndroomaiset näyttävät miehiltä.
AIS periytyy X-kromosomaalisesti ja väistyvästi, eli vain toiselta vanhemmaltaan AIS:ia aiheuttavan geenin perineet eli heterotsygoottiset naiset kehittyvät normaalisti. Kun tällainen nainen tulee raskaaksi, hän siirtää 50 %:n todennäköisyydellä sairautta aiheuttavan geenin poikalapselleen, joka geenin saadessaan sairastuu AIS:iin. Myös hänen tyttölapsensa perii geenin 50 %:n todennäköisyydellä, mutta hänestä tulee sairautta aiheuttavan geenin saadessaan oireeton sairauden kantaja. Tyttö ei siis saa AIS:ia, mutta hän voi siirtää taudin eteenpäin poikalapsilleen 50 %:n todennäköisyydellä ja hänen tyttäristään voi tulla kantajia 50 %:n todennäköisyydellä.
Erilaisten AI-syndrooman muotojen aiheuttamia oireita kyetään helpottamaan, mutta syynä useimmiten olevaa androgeenireseptorin vajavaista toimintaa ei voida korjata. Hoitoja ovat sukupuolenkorjausprosessi, sukuelinten korjausleikkaus, kivesten poisto syöpäriskin vähentämiseksi, hormoniterapia ja psyykkinen terapia.
Historia Kuvauksia AI-syndroomasta on satojen vuosien ajalta, mutta AIS:n syntytapaa alettiin ymmärtää vasta 1950-luvulla. Ensimmäiset yleiset intersukupuolisuuden luokittelut kehitti vuonna 1549 italialainen lääkäri ja fyysikko Fortuné Affaitati.Affaitati F [Affaitat]. De hermaphroditis. Venet. 1549Panckoucke CLF, ed. Dictionnaire des sciences médicales - biographie médicale, 1st ed. Paris: Panckoucke 1820;1:59 Ensimmäisiin lukeutuvat lääketieteelliset kuvaukset AI-syndroomasta teki vuonna 1839 skotlantilainen synnytysopin asiantuntija James Young Simpson.Simpson JY. Hermaphroditism. Kirjassa: Todd RB, ed. Cyclopaedia of Anatomy and Physiology, Vol II. Lontoo: Longman, Brown, Green, Longmans, & Roberts 1839;2:684-738
AI-syndrooman löytämiseen johtaneet 1900-luvun virstanpylväät:
1950 – Lawson Wilkins antoi päivittäisenä lääkekuurina mieshormonina toimivaa metyylitestosteronia 46,XY-naiselle (geneettiselle miehelle). Nainen ei kuitenkaan reagoinut hoitoihin. Tämän jälkeen Wilkins kuvasi ensimmäisenä aliherkkyyden mieshormoneille syyksi AIS:aan.Wilkins L. Heterosexual development. Kirjassa: The diagnosis and treatment of endocrine disorders in childhood and adolescence. Springfield, IL: Charles C Thomas, 1950, pp. 256-279. 1970 – Mary Frances Lyon ja Susan Hawkes havaitsivat X-kromosomissa olevan geenin aiheuttavan hiirillä aliherkkyyden mieshormoneille. 1981 – Barbara Migeon kollegoineen ilmoitti löytäneensä androgeenireseptorin tai sitä ohjaava geenin sijainnin ihmisillä. He rajasivat sen X-kromosomin alueelle Xq11–Xq13. 1988 – Useat tutkijat kloonasivat ja analysoivat androgeenireseptorin. Terry Brown kollegoineen kertoi ensimmäisenä löytäneensä AIS:ia aiheuttavia mutaatioita. 1989 – Terry Brown kollegoineen tarkensi androgeenireseptorin alueeksi Xq11–Xq12. Dennis Lubahn kollegoineen julkaisi alueen intronien ja eksonien rajat. 1994 – Androgeenireseptorin mutaatioiden tietokanta (linkki tietokantaan) tehtiin listaamaan kaikki reseptoriin kohdistuvat tunnetut mutaatiot.
AI-syndrooman nimet Koska AI-syndroomalla on toisistaan poikkeavia muotoja eikä sen aiheuttajaa tunnettu pitkään aikaan, sillä on ollut monta nimeä. Gynekologi John M. Morris kuvasi AI-syndrooman 1953 ja nimesi sen kivesten naisellistumiseksi (eng. testicular feminization). Muita nimiä ovat olleet Reifensteinin syndrooma (1947), Goldberg–Maxwell-syndrooma (1948), Morrisin syndrooma (1953), Gilbert-Dreyfusin syndrooma (1957),Gilbert-Dreyfus S, Sabaoun CI, Belausch J (1957). "Etude d'un cas familial d'androgynoidisme avec hypospadias grave, gynecomastie et hyperoestrogenie". Ann. Endocrinol. Pariisi. 18: 93–101 Lubin syndrooma (1959), epätäydellinen kivesten naisellistuminen (1963, eng. incomplete testicular feminization), Rosewaterin syndrooma (1965) ja Aimanin syndrooma (1979).
Luokittelu pienoiskuva|Quigleyn asteikko: kuvat 2–5 vastaavat PAIS:ia, kuva 1 MAIS:ia ja 6/7 CAIS:ia potevien henkilöiden sukuelimiä. AIS jaetaan kolmeen luokkaan henkilön ulkomuodon ja ominaisuuksien eli fenotyypin mukaan: CAIS, PAIS ja MAIS. AIS voidaan myös luokitella hienojakoisemmin kuuteen luokkaan fenotyypeittäin käyttäen niin sanottua Quigleyn asteikkoa.
Täysi AIS (CAIS) CAIS:ia (eng. complete AIS) eli täyttä AI-syndroomaa potevat näyttävät naisilta, mutta munasarjojen tilalla heillä on normaalisti testosteronia tuottavat piilokivekset ja muutenkin normaali mieshormonien tuotto. He eivät voi saada lapsia. Murrosikä voi tulla heille hieman myöhässä, ja tavallisesti CAIS havaitaan vasta tällöin, sillä CAIS:ia poteville ei tule kuukautisia. Lisäksi häpykarvoitus voi jäädä tavallista vähäisemmäksi. Kolmasosalle ei tule kainalokarvoja. Ulkoisesti sukupuolielimet voivat olla hieman alikehittyneet. Emätin on pussimainen ja päättyy ”tyhjään”. Sen syvyys voi olla lyhyt ja äärimmäisissä tapauksissa emättimen aukko lyhyen kuoppamainen. Kohdunkaula ja kohtu puuttuvat kokonaan johtuen kivesten Sertolin solujen tuottamista anti-Müller-hormoneista, jotka estävät Müllerin systeemin (munanjohtimet, kohtu ja emättimen ylempi osa) kehitystä. Kolmasosassa tapauksista anti-Müller-hormonit eivät kuitenkaan estä naissukuelinten kehittymistä, jolloin näiden alkeellisia jäänteitä voi jäädä kehoon. Harvinaisissa tapauksissa henkilöllä on täysin kehittyneet Müllerin systeemin elimet. Eräässä poikkeuksellisessa tapauksessa 22-vuotiaalla CAIS:ia potevalla nämä olivat täysin kehittyneet. Toisessa tapauksessa 22-vuotiaalla oli täysin kehittynyt kohtu.
Henkilön kivekset voivat olla alavatsan sisällä tai pullahtaa jossain vaiheessa elämää tyrämäisesti ja vaarallisesti isoihin häpyhuuliin. Kivesten tuottamat siittiöt eivät kehity alkuvaiheita pidemmälle, sillä kehitykseen vaaditaan mieshormoneita. Lisäkivekset, siemenjohdin ja rakkularauhanen puuttuvat valtaosalta, mutta 30 prosentilla nämä voivat olla kehittyneet osittain. Eturauhanen jää alikehittyneeksi.
Muita erityisiä muutoksia suhteessa terveisiin naisiin ovat pidemmät käsivarret, suuremmat kädet, jalkaterät, suuremmat hampaat, aknen puutos ja silmän Meibomin rauhasen häiriöt, jotka voivat aiheuttaa silmien kuivuutta ja valonarkuutta.
CAIS:ia potevat ovat raportoineet eräässä 14 henkilöä kattaneessa tutkimuksessa 100 % seksuaalisen kiinnostuneisuuden miessukupuolta kohtaan nuoruudessa ja 93 % kiinnostuneisuuden aikuisuudessa. Siitä huolimatta, että CAIS:ia poteva ei reagoi lainkaan testosteroniin, libido on normaali.
Yhtäaikaissairaudet CAIS:ia potevat elävät tiettävästi normaalin pituisen elämän. Heillä on kuitenkin kohonnut riski saada aikuisena sukupuolisolukasvain (seminooma): todennäköisyyden keskiarvo kautta koko aikuisiän on noin 2 % ja myöhemmällä iällä ehkä huomattavampi, minkä vuoksi kivekset usein poistetaan leikkauksella pian diagnoosin jälkeen. CAI-syndroomaisilla on myös kohonnut rintasyöpäriski ja keskimääräistä harvemmat luut (osteoporoosin riskitekijä). Tiettävästi kivesten poisto ennen tai jälkeen murrosiän ja tätä seuraava estrogeenihoito eivät vaikuta syndrooman luiden harventumiseen. Alikehittyneen emättimen vuoksi yhdyntä voi olla kivuliasta.
Osittainen AIS (PAIS) PAIS (eng. partial AIS) eli osittainen AIS ilmenee, kun mieshormonien vaikutus välittyy osittain androgeenireseptorien kautta mutta ei kokonaan. Suhteessa CAI-syndroomaisiin on PAI-syndroomaisten henkilöiden välillä suurempia eroja. PAI-syndroomaisten sukuelimet ovat ulkomuodoltaan miehen ja naisen sukuelinten väliltä. PAIS:in äärimuodossa henkilöllä on ylikasvanut klitoris ja lievemmässä muodossa siitin, jossa on hypospadia. PAI-syndroomaisilla on usein ulkoiset kivekset, jotka ovat alikehittyneet eivätkä välttämättä laskeudu murrosiässä. PAIS:ia potevilla voi olla mm. rintojen kehittymistä (gynekomastiaa), korkea ääni, vähentynyt häpykarvoitus, pienentynyt eturauhanen ja piilokiveksisyyttä. PAIS:in lievintä muotoa potevat eli piirteiltään miesmäisimmät voivat harvinaisissa tapauksissa saada lapsia.
Lievä AIS (MAIS) MAIS:ia (eng. mild/minimal AIS) eli lievää AI-syndroomaa potevat henkilöt näyttävät miehiltä. Heillä voi olla lieviä oireita, kuten gynekomastiaa varhaisnuorina ja/tai lievää hypospadiaa, joka voidaan korjata leikkauksin. MAIS:ia potevista monet voivat saada lapsia, mutta osa on hedelmättömiä. PAIS:in muita haittoja voivat olla impotenssi, kyvyttömyys saada siemensyöksy, kohonnut rintasyövän ja eturauhasen syövän riski.
Genetiikka Androgeenireseptori (AR) pienoiskuva|Androgeenireseptorin sijainti: yllä näkyy X-kromosomin kohta q11–12, alempana geeni (eksonit on väritetty ja numeroitu), sitten koodaava DNA (cDNA) ja alimpana reseptorin proteiini. Androgeenireseptori (AR) on proteiini, jonka mutaatiot ovat yleensä AI-syndrooman aiheuttajia. Sitä koodaava geeni on X-kromosomissa kohdassa Xq11–Xq12. Alueen pituus on noin 2 758 emäsparia (eli 919 kodonia), ja alueella on kahdeksan varsinaista proteiinia koodaavia aluetta eli eksonia, jotka on numeroitu 1–8. Ei-koodaavien alueiden eli intronien pituus on 0,7–27 tuhatta emäsparia (kb).
AR-mutaatiot ja periytyminen Vuonna 2008 tunnettiin yli 400 erilaista AR-mutaatiota.
Mutaatiot periytyvät väistyvästi eli resessiivisesti. Koska AR-geeni on X-kromosomissa, AI-syndroomaa potevan miehen täytyy saada geeni äidiltään. Siksi AIS periytyy äitilinjaa pitkin eli äidin äidin äidin jne. äidiltä. Kuitenkin noin 30 prosentissa tapauksista AIS:in aiheuttava AR-mutaatio on muodostunut lapselle sattumalta eli spontaanisti, eikä se ole periytynyt.
AIS naisilla Naisilla on XX-sukupuolikromosomit. Vain toiselta vanhemmaltaan tautia kantavan X-kromosomin perineet naiset eli heterotsygootit ovat pitkälti oireettomia. Suhteessa AIS:in geeniä kantamattomiin voi naisilla ilmetä vähemmän kehon karvoja ja myöhäisempi murrosikä, ja he voivat olla pidempiä. He siirtävät 50 %:n todennäköisyydellä AIS:ia aiheuttavan geenin poikalapselleen, joka sairastuu, ja 50 %:n todennäköisyydellä tyttärelleen, josta tulee AIS:ia aiheuttavan geenin saadessaan taudin oireeton kantaja.