Uzbekistanin alue on ollut asuttua jo varhain ja Keski-Aasiassa sijaitsevaa aluetta ovat historian aikana hallinneet useat eri valloittajat. Alue oli 500-luvulla turkkilaisten paimentolaisten elinaluetta, ennen kuin sen valtasivat 700-luvulla arabit, tuoden mukanaan islaminuskon. 1200-luvulla alueen valloittuvat mongolit ja 1300-luvulla valtaa pitivät Timur Lenk ja hänen jälkeläisensä. Timuridien aikana Samarkandista kehittyi Keski-Aasian merkittävin taloudellinen ja sivistyksellinen keskus.
1500-luvulla Timur Lenkin luoma valtakunta alkoi heikentyä ja alue jakaantui uzbekkien hallitsemiksi kaanikunniksi. Venäjän keisarikunta valloitti Buharan, Hivan ja Kokandin kaanikunnat 1870-luvulla. Venäläisten vallassa uzbekit joutuivat osaksi Neuvostoliittoa ja alueesta muodostettiin Uzbekistanin sosialistinen neuvostotasavalta. Uzbekistan itsenäistyi Neuvostoliiton hajoamisen seurauksena vuonna 1991. Maan ensimmäiseksi presidentiksi nimettiin Islom Karimov, joka hallitsi maata autoritaarisin ottein kuolemaansa asti.
Varhaiset vaiheet Uzbekistanin alueella on ollut asutusta jo paleoliittisella kaudella, noin 50 000-70 000 vuotta sitten. Ensimmäiset asukkaat joiden tiedetään asuttaneen Keski-Aasia, olivat paimentolaisia, jotka saapuivat alueelle ensimmäisen vuosituhannen aikana. He alkoivat rakentaa laajoja kastelujärjestelmiä alueen jokien varsille. Merkittäviksi hallinto- ja kulttuurikeskuksiksi muotoutuivat Samarkandin ja Buharan kaupungit. Kun Kiinan ja Euroopan välinen kaupankäynti vilkastui, silkkitien varrella sijainneista Buharasta ja Samarkandista tuli vauraita kaupunkeja. Transoksanian alueen kauppiaista tuli vauraita ja alueen menestys houkutteli paikalle ulkopuolisia valloittajia. Aleksanteri Suuri valloitti alueen vuonna 328 eaa. ja liitti sen hetkeksi omaan Makedonian valtakuntaansa. Hän otti myös vaimon paikallisesta heimosta.Roxana of Amu Darya – the Beloved Wife of Alexander Sairam Tourism Hänen jälkeensä aluetta hallitsivat persialaiset. Viidennellä vuosisadalla eaa. aluetta hallitsivat Baktrian, Sogdianan ja Tokaarien valtiot. Samalla ajanjaksolla alueesta muodostui kuitenkin myös tärkeä uskonnollinen keskus. Ajanlaskun ensimmäisinä vuosisatoina zarathustralaisuus oli alueen hallitseva uskonto, mutta alueella harjoitettiin myös buddhalaisuutta, manikealaisuutta ja kristinuskoa.
Islamin saapuminen 700-luvulla arabien valloitusretket suuntautuivat nykyisen Uzbekistanin alueelle. Heidän mukanaan alueelle saapui uusi uskonto islam, sekä kulttuuri, jotka edelleen ovat alueella hallitsevassa asemassa. Transoksanian alueen väestön alkuperäiskansat olivat kyvyttömiä puolustatumaan arabeja vastaan. Heillä ei ollut yhteistä vahvaa keskushallintoa, kun taas Qutayba ibn Muslimin johtamia arabeja yhdisti islamilainen uho ja halu levittää uutta uskontoa. Islam levisi Keski-Aasiassa asteittain ja alkuperäiskulttuurien tavat syrjäytettiin ja ne siirtyivät kauemmas. Keski-Aasian joutuminen islamin ikeen alle vahvistui, kun arabit voittivat kiinalaiset Talasin taistelussa vuonna 750.
Arabien valloitusretkien jälkeen Keski-Aasia säilyi edelleen tärkeänä kaupan ja kulttuurin keskuksena. 900-luvulle tultaessa arabian kieli oli noussut merkittävimmäksi kieleksi alueen hallinnossa, kulttuurissa ja kaupankäynnissä. Transoksanian alue oli myös poliittisesti tärkeä alue, se oli myös tärkeä tukialue abbasidien kalifaatille Abbasidien vallankumouksen aikana vuonna 750. Abbasidien valtakauden aika oli Keski-Aasian kulta-aikaa, Buharasta tuli yksi islamilaisen maailman merkittävimmistä kulttuurin, taiteen ja koulutuksen keskuksista. Abbasidien vallan rapistuessa monet paikalliset ylimykset jäivät alueen hallitsijoiksi. Persian kieli alkoi jälleen elpyä alueen ensisijaisena kielenä. Myös Samanidien ja Buijidien valtakaudella kukoisti edelleen alueen rikas kulttuuri.
Turkkilaisheimojen valtakausi 800-luvulla Keski-Aasiaan alkoi vaeltaa pohjoisen aroilta runsaasti paimentolaisia. Nämä ihmiset kuuluivat turkinsukuisiin kansoihin, jotka asuttivat Keski-Aasia Kaspianmereltä Mongoliaan ulottuvalla arolla. Heitä alettiin käyttää orjasotilaina Samanidien armeijassa, ja heitä palveli myös alueen muiden valtioiden armeijoissa, mukaan lukien Abbasidien armeijassa. 900-luvulla samanidien vallan rapistuessa Transoksanian alueella, jotkut näistä sotilaista perustivat alueelle oman hallintonsa, jolloin syntyi Ghaznavidien valtakunta 900-luvun loppupuolella. Turkkilaisten vallan kasvu sai aikaan sen, että Transoksaniaan alkoi muuttaa myös muita turkkilaisheimoja. Ghaznavidit hallitsivat maita Amudarjajoelta etelään, ja se valloitti alueita nykyisen Iranin, Afganistanin ja Pohjois-Intian alueelta. Ghaznavidien valta-asemaa alueella nousivat horjuttamaan kaksi muuta turkkilaisvaltiota, kun Karakhanidit ja Seldžukit kasvattivat valtaansa Keski-Aasiassa.
Seldžukkien valtakunta kohosi Dandanqanin taistelun jälkeen alueen hallitsevaksi voimaksi vuonna 1040. Seldžukkien valtaan kuului 1000-luvulla laajimmillaan osia Vähä-Aasiasta, nykyisten Iranin ja Irakin aluieden yli Transoksaniaan ja Afganistaniin. Valtakunta hajaantui 1100-luvulla useisiin pienempiin valtioihin, joita hallitsivat turkkilaiset ja persialaiset hallitsijat. Poliittiset muutokset eivät kuitenkaan vaikuttaneet alueen kulttuuriin ja turkkilaisten heimojen muutto pohjoisesta jatkui. 1100-luvulla Araljärven eteläpuolella sijainneen Horezmin hallitsijan onnistui yhdistää laajat alueet Aralilta Iraniin jälleen yhden vallan alaisuuteen.
Mongolivalloitukset Mongolien valloitukset muodostuivat merkittäväksi käännekohdaksi alueen historiassa, ja sen vaikutukset näkyvät edelleen. Mongolien perustaman perinteen mukaisesti Keski-Aasian valtioiden laillinen hallitsija saattoi olla ainoastaan Tšingis-kaanin jälkeläinen. Mongolit valloittuvat Transoksanian alueen vuosina 1219-1225. Valloitukset nopeuttivat alueen turkkilaistumista. Vaikka mongoliarmeijaa johtivat mongolit, koostui sen rivisotilaat pääasiassa turkkilaisheimojen jäsenistä. Kun nämä armeijat asettuivat Transoksaniaan, he sekoittuivat paikallisväestöön tehden persialaisista alueen vähemmistön. Mongolivalloitusten toinen vaikutus oli . Ennen mongolivalloituksia Kovaresmia oli alueen poliittisesti voimakkaimman valtion Kovaresmian kukistuminen ja Buharan kaltaisten kaupunkien kokema tuho.
Tšingis-kaani kuoli vuonna 1227, minkä jälkeen valtakunta jakaantui hänen poikiensa hallitsemiin valtioihin. Suuri osa nykyisestä Uzbekistanista kuului Tšagatai-kaanin hallitsemaan Tšagatain kaanikuntaan, sekä Batu-kaanin hallitsemaan Kultaiseen Ordaan. Kultaista Ordaa vuosina 1312–1341 hallinnen Öz Beg-kaanin nimestä on todennäköisesti tullut nimitys uzbekit. 1300-luvulla Tšagatain kaanikunnan alueella eläneen heimon päällikkö Timur Lenk nousi Transoksaniassa merkittävään asemaan. Hän ei ollut Tšingis-kaanin jälkeläinen, mutta hänestä tuli alueen todellinen hallitsija. Hän valloitti koko läntisen Keski-Aasiaan ja osan Vähä-Aasiaa. Hänen perustamansa Timuridien dynastian valtakeskus perustettiin Samarkandiin. Valtakunta hajosi nopeasti Timur Lenkin vuonna 1405 tapahtuneen kuoleman jälkeen.
Uzbekkien valtakausi Timuridien perillisten sisäinen taistelu herätti Araljärven pohjoispuolella asuneiden, paimentolaisina eläneiden uzbekkiheimojen huomion. Vuosina 1494-1995 uzbekit valloittivat keskeisimmät osat Transoksaniasta, Amudarja ja Syrdarja -jokien välisen alueen, joka vastaa suunnilleen nykyistä Uzbekistania. Näiden heimojen johdossa ollut Muhammad Šaibani, karkotti viimeiset timuridiprinssit Baburin ja Ḥusayn Bayqaran Samarkandista ja Heratista. Suuret kaupungit, kuten Samarkand, Buhara, Hiva ja Khujand, jäivät uzbekkien hallintaan. Muhammad Šaibani perusti omaa nimeään kantaneen Šaibanidien dynastian, joka teki Buharasta pääkaupunkinsa.
Šaibanidien hallitsemasta Buharan kaanikunnasta muodostui alueen voimakkain uzbekkien hallitsema valtio. Se hallitsi Transoksaniaa ja Ferganan laaksoa ja sen alue ulottui nykyisen Afganistanin pohjoisosiin. Vuoteen 1510 mennessä uzbekit olivat vakiinnuttaneet valta-asemansa alueella, joka käsittää nykyisen Uzbekistanin. Toinen uzbekkivaltio Hivan kaanikunta muodostui Buharan kaanikunnan pohjoispuolelle, Amudarjan suulle. 1500-luvun lopulla uzbekkivaltiot alkoivat heikentyä loputtomaan sotaansa toisiaan vastaan, mutta myös persialaisia Safavideja vastaan käytyyn sotaan. Persialaisia vastaan käydyissä sodissa oli myös uskonnollinen puoli, sillä uzbekit olivat sunnalaisia ja persialaiset šiialaisia. Šaibanidien kaanit olivat korostetun sunnalaisia ja heidän aikanaan rakennettiin suuria moskeijoita, kuten myös muita suuria rakennuksia. Šaibanidien dynastia kukistui vuonna 1599, jolloin Janid-dynastia syrjäytti sen. Yksi tekijä sotimisen lisäksi kaanikuntien heikkenemiseen tällä aikakaudella oli silkkitietä pitkin kulkevan kaupan taantuminen, kun meritiet Euroopan ja Intian ja Kiinan välillä syrjäyttivät maatiet. Kaupan taantumisen lisäksi sodat persialaisia vastaan eristivät uzbekit muusta islamilaisesta maailmasta. Näiden ongelmien lisäksi uzbekit joutuivat taistelemaan pohjoisen aroilla eläneitä paimentolaisia vastaan. Janid-dynastian aikana Buhara ei enää yltänyt Šaibanidien ajan kulttuuriseen ja poliittiseen kulta-aikaan. 1700-luvulla sekä Buharan että Hivan kaanikunnat kärsivät persialaisen afšaridihallitsija Nadir Šahin joukkojen hyökkäyksistä. Buhara heikkeni vuosisadan loppuun mennessä siinä määrin, että se menetti hedelmällisen Ferganan laakson hallinnan, ja alueella otti valta-aseman uzbekkien hallitsema Kokandin kaanikunta.
Venäläisvallan aika 1800-luvulla venäläiset tulivat uusina tulokkaina sekoittamaan Keski-Aasian voimasuhteita. Alueelle saapui venäläisiä kauppiaita, jotka loivat kauppasuhteita Hivaan ja Taškentiin. Venäläisten kannalta tämä kaupankäynti ei ollut tuottoisaa, mutta se toi Keski-Aasian markkinoiden potentiaalin venäläisten tietoisuuteen. Venäjän keisarikunnan huomion oli kiinnittänyt myös kasvava määrä venäläisiä orjia, joita oli viety Keski-Aasiaan kazakki- ja turkmeeniheimojen toimesta. Raja-alueilta paimentolaisten kidnappaamat venäläiset, tai Kaspianmeren rannalla haaksirikkoutuneet venäläiset merimiehet päätyivät monesti Buharaan tai Hivaan orjamarkkinoille. Tämä kasvatti 1800-luvulla Venäjällä kasvavaa vihamielisyyttä Keski-Aasian kaanikuntia kohtaan.
1800-luku oli uzbekkivaltioille elpymisen aikaa, mutta se tapahtui samaan aikaan kun venäläiset kasvattivat valtaansa Kazakstanin aroilla ja britit pitivät hallinnassaan Afganistania. 1800-luvulla Keski-Aasiasta muodostui Ison-Britannian ja Venäjän välisen suuren pelin näyttämö. Keski-Aasian kaanikunnat eivät tiedostaneet keskeistä asemaansa ja he jatkoivat voimiensa tuhlaamista keskinäisissä sodissa ja turhissa valloitusretkissä. Venäjää kiinnosti Keski-Aasiassa myös halu hallita alueen kauppaa ja luoda Venäjälle turvallinen puuvillan lähde. Kun Yhdysvaltain sisällissota katkaisi puuvillan toimitukset Yhdysvalloista Venäjälle, nousi Keski-Aasian puuvilla Venäjälle merkityksellisemmäksi.
Kun Venäjä sai päätökseen Kaukasian sodan, se kohdisti katseensa Keski-Aasian vallotuksia kohtaan. Vaikka Keski-Aasian maantieteellinen eristyneisyys hidasti Venäjän joukkojen etenemistä, Buharan kaanikunta valloitettiin vuonna 1868 ja Hivan kaanikunta vuonna 1873. Molemmista kaanikunnista tehtiin venäjän protektoraatteja. Kokandin kaanikunta valloitettiin vuonna 1875 ja liitettiin osaksi Venäjän Turkestania. Vuoteen 1876 mennessä koko nykyisen Uzbekistanin käsittävä alue oli joko suoraan Venäjän hallinnon alainen tai sen protektiraatti. Buharan ja Hivan kanssa laaditut sopimukset antoivat Venäjälle valtuudet hoitaa näiden ulkosuhteita ja venäläiset kauppiaat saivat merkittäviä myönnytyksiä ulkomaankaupassa. Kaanikunnat säilyttivät oman sisäisen hallintonsa.