ACTN3-geeni sijaitsee ihmisen kromosomistossa paikalla 11q13.2, ja koodaa α-aktiniinia sitovia proteiineja. Tätä α-aktiniini-3 proteiinia esiintyy erityisesti luustolihaksissa. ACTN3 puutos vaikuttaa negatiivisesti ihmisen lihasmassaan, voimaan ja luustolihasten halkaisijan kokoon, mutta puutoksella on positiivinen vaikutus hitaiden lihassolujen osuuteen. Voidaankin pitää todennäköisenä, että ACTN3-geenillä on vaikutusta ihmisen räjähtävään nopeuteen sekä kestävyyteen. Tästä syystä ACTN3-geeniin viitataan usein termillä ”nopeuden geeni”. MacArthur D. G., North K. N., A gene for speed? The evolution and function of α-actinin-3, 2004 BioEssays, 26:786-795
Vielä ei olla täysin varmoja vaikuttavatko ACTN3-geenin R- ja X-polymorfiset muodot tosiaan ihmisen fyysiseen suorituskykyyn, koska kaikki tutkimukset eivät ole pystyneet osoittamaan positiivisia tuloksia. On spekuloitu, että nykyisten havaintojen epäjohdonmukaisuudet voivat johtua etnisyyseroista, sillä ACTN3-geenin R- ja X-polymorfisten muotojen jakautumisen on raportoitu vaihtelevan etnisten ryhmien välillä väestössä maailmanlaajuisesti. Ahmad Yusof, H., Nasaruddin, W.N.S. & Che Muhamed, A.M. ACTN3 R/X gene polymorphism across ethnicity: a brief review of performance gene. Sport Sci Health 16, 13–24 (2020)
R- ja X- alleelit ACTN3-geenin villi- eli normaalimuoto on R577. Yleinen ACTN3- geenin alleeli on R577X. North K. Why is alpha-actinin-3 deficiency so common in the general population? The evolution of athletic performance. Twin Res Hum Genet. 2008 R577X-alleeli on syntynyt nonsense-pistemutaation kautta, joka on tapahtunut ACTN3-geenin 577. aminohapossa. Alleelin nimi muodostuu aminohapon numerosta, jossa mutaatio on tapahtunut, ja kirjaimesta X. Aminohapon numeron perään lisättävä X-kirjain kuvaa translaation loppumista mutaation seurauksena. Harada N., Hatakeyama A., Okuyama M., Miyatake Y., Nakagawa T., Kuroda M., Masumoto S., Tsutsumi R., Nakaya Y., & Sakaue H., Readthrough of ACTN3 577X nonsense mutation produces full-length α-actinin-3 protein. Biochemical and biophysical research communications, 2018, 502(3), 422–428
ACTN3-geenin alleeli R577X pistemutaatiossa sytosiini (C) on korvautunut tymiinillä (T) nukleotidiasemassa 1747. Pickering C., & Kiely J., ACTN3: More than Just a Gene for Speed. Frontiers in physiology, 2017 8, 1080 Emäksen muutos aiheuttaa 577. aminohapon, arginiinin (R), muuttumisen lopetuskodoniksi (X), joka aiheuttaa proteiinisynteesin loppumisen ennenaikaisesti. Tämä arginiini sijaitsee eksonissa 16, ja sen pistemutaatio ACTN3-geenissä tuottaa R557X muodon ihmisissä.
ACTN3-geenin alleeli muoto R577X aiheuttaa α-actiini-3-proteiinin tuotannon loppumisen, koska solun NMD (nonsense-mediated mRNA decay) järjestelmä tunnistaa ja hajottaa lähetti-rna:t, jotka sisältävät ennenaikaisen lopetuskodonin. Homotsygoottina X-alleeli (genotyyppi XX) siis aiheuttaa ACTN3-proteiinin puutoksen, joka on yhdistetty alhaisempaan nopeiden lihasten prosentuaaliseen määrään.
Merkitys ihmiselle Ihmisellä ACTN3- geeni koodaa α-aktiniinia sitovia proteiineja. Proteiini esiintyy ensisijaisesti luustolihaksissa ja toimii sarkomeerisen Z-linjan rakenteellisena osana. α-aktiniini osallistuu sarkomeerin ohuiden filamenttien aktiniinin silloittamiseen. ACTN3- geenin alleelien polymorfismi johtaa koodaaviin ja ei- koodaaviin geenin variantteihin. Eräs geenin ei-toiminnallinen X- alleeli on osallisena huippu-urheilijoiden atleettisesti menestyneeseen fenotyyppiin., NCBI GenBank, viitattu 12/2020
α-aktiniini-3:a esiintyy nopeissa lihassyissä, jotka ovat vastuussa voimantuotosta korkealla nopeudella. ACTN3:n puutos (ACTN3 XX- genotyyppi) on yleinen geneettinen mutaatio ihmisillä. Sitä kantaa noin 14–20 % populaatiosta. Tämä puutos vähentää voimaa, lihasmassaa ja nopeasti supistuvien lihassyiden halkaisijaa. Toisaalta ACTN3- puutos lisää hitaiden lihassolujen osuutta ja metaboliatehokkuutta luustolihaksissa. Onkin todennäköistä, että sprintti- ja kestävyysominaisuuksien välillä on ACTN3- geenissä havaittavissa eri suuntaista valintapainetta.
Urheilijoissa ACTN3:n XX- genotyyppi on voima- ja sprinttiurheilijoilla aliedustettuna ja yliedustettuina ovat RX- ja RR-genotyypit. R- alleelin ja ACTN3:n yhteys paremman lihasvoiman ja nopeuden fenotyyppiin on todistettu useissa tutkimuksissa. Lisäksi ACTN3:n R- alleelia kantavilla keskimääräiset testosteronitasot olivat sekä nais- että miesurheilijoilla korkeammat kuin XX-homotsygootissa. Voidaan olettaa, että RR ja RX- genotyypit ovat luustolihasten massan ja anabolisen vaikutuksensa kannalta urheilijoille parempia. On myös osoitettu, että RR- genotyyppi on liitettävissä voimaharjoittelussa parhaaseen voiman ja tehon lisääntymiseen. Hapenottokyvyssä (Vo2) on osoitettu, että RR- genotyypillä oli suurempi prosentuaalinen parannus harjoitusjakson aikana XX- genotyyppiin verratessa. Urheilusta palautumisessa on eroa RR- ja XX- genotyypin välillä siten, että RR- genotyypissä esiintyy suurempia lihasvaurioita ja hitaampaa palautumista verrattuna XX- genotyyppiin. Urheiluvammoissa RX/RR- genotyypissä on havaittavissa suojaava ominaisuus vammoja vastaan ja XX- genotyypillä taas on lähes kolminkertainen todennäköisyys urheiluvammojen esiintymiseen.
Vuorovaikutus ACTN3-geenin tuottama α -aktiniini-3-proteiini vuorovaikuttaa muiden alfa-aktiniini-proteiinien kanssa. ACTN2- sekä ACTN3-proteiinit ovat jopa 90 % samankaltaisia ihmisillä. Tämän takia ihmisillä, joilla ilmenee ACTN3-geenin puutosta, ACTN2-proteiinin ilmentyminen on suurempaa. ACTN3-proteiinia kuitenkin esiintyy pelkästään nopeissa lihassyissä, kun taas ACTN-2 esiintyy kaikkialla lihassyissä, joten voidaan olettaa, ettei ACTN2-proteiini pysty hoitamaan ACTN3-proteiinin tehtäviä yhtä tehokkaasti. ACTN3-geenin tuottama proteiini tekee yhteistyötä muiden sarkomeerisen Z-linjan proteiinien kanssa. Näitä ovat esimerkiksi ZASP-geeni sekä myotiliini. Myotiliini proteiini vuorovaikuttaa sekä alfa-aktiniini-1 ja -2 kanssa, kun taas ZASP preferoi yhteistyötä alfa-aktiniini-2 kanssa.
Glykogeenifosforylaasi on entsyymi, joka toimii glykogeenin hajotuksessa. Glykogeenifosforylaasin alhainen aktiivisuus yksilöillä, joilla ACTN3-geeni toimii puutteellisesti, uskotaan vähentävän kykyä hyödyntää lihaksen glykogeeniä energian lähteenä lihaksen supistumiseen Houweling P., Lee F., North K., Quinlan K., How does α-actinin-3 deficiency alter muscle function? Mechanistic insights into ACTN3, the “gene for speed”, 2016, Biochimica et Biophysica Acta 1863, 686–693
Yleisyys ACTN3-geenin R- ja X-alleelien osuudet vaihtelevat etnisten ryhmien välillä. Suurin osa tämänhetkisistä havainnoista on tehty eurooppalais- ja afrikkalaisperäisestä väestöstä, kun taas esimerkiksi havaintoja Aasian väestöstä on suhteellisen vähän. Ahmad Yusof, H., Nasaruddin, W.N.S. & Che Muhamed, A.M. ACTN3 R/X gene polymorphism across ethnicity: a brief review of performance gene, 2020, Sport Sci Health 16, 13–24 Useissa ihmisryhmissä α-aktiniini-3 proteiinin on todettu puuttuvan noin 18%:lta yksilöistä. Homotsygootti R577X-alleeli on yleisin syy α-aktiniini-3:n vähäisyyteen. XX-genotyypin yleisyys vaihtelee etnisten ryhmien välillä. Mills M., Yang N., Weinberger R., Vander Woude D. L., Beggs A. H., Easteal S., North K., Differential expression of the actin-binding proteins, alpha-actinin-2 and -3, in different species: implications for the evolution of functional redundancy, 2001, Human molecular genetics, 10(13), 1335–1346.
Kaukasialaisessa väestössä R-alleelin osuus vaihtelee 61% – 50% välillä ja X-alleelin osuus 50% - 39% välillä. Eurooppalaisperäisestä väestöstä venäläisillä on todettu olevan korkein R-alleelin esiintyvyys. Druzhevskaya, A. M., Ahmetov, I. I., Astratenkova, I. V., & Rogozkin, V. A., Association of the ACTN3 R577X polymorphism with power athlete status in Russians, 2008, European journal of applied physiology, 103(6), 631-634 Aasialaisessa väestössä R-alleelin frekvenssi vaihtelee 53 % – 35 % välillä, kun taas X- alleelin frekvenssi vaihtelee 65 % – 47 % välillä. Aasialaisesta väestöstä intialaisilla havaittiin matalin R-alleelin esiintyvyys., Yusof H. A., Zainuddin Z., Rooney K., Muhamed A. M. C., Distributions of ACE I/D and ACTN3 R/X gene polymorphisms in multi-ethnic malaysian and australian populations, 2017, International Journal of Public Health and Clinical Sciences, 4(5), 125-138 Tummaihoisessa väestössä on havaittu korkein R- ja X-alleelien osuus verrattuna muuhun väestöön. R-alleelin osuus vaihtelee 92 % – 42 % välillä, kun taas X-alleelin osuus 58 % – 8 % välillä. Afrikkalaisperäisen väestön eri etnisten ryhmien keskuudessa matalin ACTN3-proteiinin puutos on havaittu Nigerian väestössä. Yang N., MacArthur D. G., Wolde B., Onywera V. O., Boit M. K., Lau S. Y., Wilson R. H., Scott R. A., Pitsiladis Y. P., North K., The ACTN3 R577X polymorphism in East and West African athletes, 2007, Medicine and science in sports and exercise, 39(11), 1985–1988
Terveys ja vanheneminen Ihmisten odotetun eliniän kasvamisen myötä monet tutkimukset ovat keskittyneet optimaalisen terveyden ylläpitoon vanhalla iällä. Yksi tällainen tärkeä tutkimuskohde on ikääntyneiden lihasten toimintakyky. Ikääntymisen myötä ilmenevä lihasmassanhäviö lisää sarkopenian ja luun mineraalitiheyden vähenemisen riskiä. ACTN3-geenin on todettu vaikuttavan huippu-urheilijoiden lihasten fenotyypin lisäksi myös vanhusten lihasten toiminnan heikkenemiseen, luun mineraalitiheyden ylläpitoon sekä aineenvaihduntasairauksien riskiin. Pickering C., Kiely J., ACTN3, Morbidity, and Healthy Aging, 2018, Frontiers in genetics, 9, 15 Erityisesti ACTN3-geenin R-alleeli on yleisesti liitetty lihasmassan, voiman ja toiminnan parempaan ylläpitoon, parempaan adaptiiviseen vasteeseen kuntoillessa, sekä sen kykyyn suojata ihmistä sarkopenian kehittymiseltä. Delmonico, M. J., Zmuda, J. M., Taylor, B. C., Cauley, J. A., Harris, T. B., Manini, T. M., ym., Association of the ACTN3 genotype and physical functioning with age in older adults, 2008, The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 63(11), 1227-1234 Pereira A., Costa A. M., Izquierdo M., Silva A. J., Bastos E., Marques M. C., ACE I/D and ACTN3 R/X polymorphisms as potential factors in modulating exercise-related phenotypes in older women in response to a muscle power training stimuli, 2013, Age, 35(5), 1949-1959 Cho J., Lee I., Kang H., ACTN3 gene and susceptibility to sarcopenia and osteoporotic status in older Korean adults, 2017, BioMed research international, 2017
Vanhuksilla on todettu olevan yhteys ACTN3-genotyypin ja luun mineraalipitoisuuden välillä, jossa R-alleelilla on todettu olevan suojaava vaikutus luun mineraalipitoisuuden vähentymistä vastaan. Min S. K., Lim S. T., Kim C. S., Association of ACTN3 polymorphisms with BMD, and physical fitness of elderly women, 2016 J. Phys. Ther. Sci. 28 2731–2736. Vielä ei ole varmaa, johtuuko tämä siitä, että ACTN3 vaikuttaa suoraan luun aineenvaihduntaan, vai johtaako R-alleelin kantajien lisääntynyt lihasmassa ja sen toiminta luun suurempaan kuormitukseen ja sen myötä tehokkaampaan luun mineraalipitoisuuden ylläpitoon. Yksilöt, joilla on suurempi lihasmassa ja lihasten toimintakyky, voivat olla aktiivisempia päivittäin. Luuston säännöllinen kuormitus edistää luustorakenteiden ylläpitoa, joka vähentää luuston mineraalipitoisuuden vähenemistä ja näin sen haurastumista.
Tautiyhteydet