Essentiaalinen trombosytemia (ET) on harvinainen krooninen veritauti, jonka taudinkuvaa hallitsee verihiutaleiden liikatuotanto ja hiljalleen voimistuva trombosytoosi. Syytä sairastumiselle ei tunneta, mutta sen kehittyminen liittyy tiettyihin hankinnallisiin geenimutaatioihin. Sairauden ilmaantuvuus vuodessa on 1–2 uutta tapausta 100 000:a henkeä kohden. Sairauden keskimääräinen toteamisikä on noin 40–70 vuotta, ja suurin osa sairastuneista on naisia.
Sairaus todetaan usein sattumalöydeksenä, sillä se on tyypillisesti varhaisvaiheessa täysin oireeton. Diagnoosi perustuu trombosytoosin ja sairaudelle ominaisten geenivarienttien osoittamiseen sekä luuydinnäytteeseen. Myöhemmin tauti saattaa aiheuttaa erilaisia yleisoireita, joista yleisin on väsymys. Tauti voi myös lisätä riskiä verisuonitukoksille tai verenvuodoille. Harvinaisissa tapauksissa se voi myös muuntua leukemiaksi tai myelofibroosiksi.
Sairauden hoito tähtää komplikaatioiden, kuten verisuonitukosten, estämiseen ja mahdollisten oireiden lievittämiseen. Tukoksia estävänä hoitona käytetään etenkin pieniannoksista asetyylisalisyylihappoa. Liiallisia verihiutalemääriä voidaan puolestaan alentaa hydroksiurean, interferoni-α:n, anagrelidin, busulfaanin tai radiojodihoidon avulla.
Essentiaalinen trombosytemia kuuluu kroonisten myeloproliferatiivisten sairauksien ryhmään. Muihin saman kaltaisiin verisairauksiin verrattuna sen ennuste on melko hyvä, eikä sairastuneiden elinajanodote merkittävästi poikkea muusta väestöstä. Jonkin verran lisäkuolleisuutta aiheuttaa sairauteen liittyvät verisuonitukokset sekä harvemmin sen muuntuminen leukemiaksi.
Etiologia Essentiaalisen trombosytemian tarkka etiologia ei ole tiedossa. Tunnetaan kuitenkin useita geenimutaatioita, jotka johtavat luuytimen hematopoieettisten kantasolujen liikatuotantoon ja altistavat sairauden kehittymiselle. Noin 90 %:lla aikuispotilaista on mutaatio vähintään yhdessä seuraavista geeneistä: JAK2 (Janus-kinaasi 2), CALR (kalretikuliini) tai MPL (engl. myeloproliferative leukemia virus oncogene). Samojen mutaatioiden tiedetään olevan myös useiden muiden myeloproliferatiivisten verisairauksien taustalla.
Yleisin essentiaaliseen trombosytemiaan sairastuneilla tavattava sille altistava geenivariantti on JAK2-geenin mutaatio V617F. Kyseinen mutaatio löytyy noin puolelta sairastuneista potilaista. Se voi aiheuttaa sairauden sekä esiintyessään vain toisessa kromosomissa heterotsygoottina että esiintyessään molemmissa kromosomeissa homotsygoottina. Homotsygoottiselle mutaatiolle on tyypillistä vakavampi taudinkuva, jolle ominaista on hepariinin indusoiman trombosytemian esiintyminen osana oireistoa.
CALR-geenin mutaatio esiintyy noin neljänneksellä ET-potilaista. Mutaatio on tyypillinen etenkin potilailla, joiden tauti on puhjennut suhteellisen nuorena. Mutaatioon saattaa liittyä myös muita variantteja voimakkaampi trombosytoosin aste, mutta vähäisempi tukostaipumus. MPL-geenin mutaatioita esiintyy noin 5–10 %:lla potilaista. Yleisin näistä on W515LK.
Kolmen yleisesti mutatoituneen geenin lisäksi tunnetaan mutaatioita muissakin geeneissä, kuten SH2B3, SRSF2, U2AF1, TP53, IDH2 ja E2H2. TP53-geenin mutaatioon liittyvä ET ennustaa suurentunutta todennäköisyyttä sairauden muuttumiselle varsinaiseksi leukemiaksi. SH2B3- ja SRSF2-geenien mutaatiot ovat yhteydessä myelofibroosiin ja U2AF1-geenin mutaatiot lisäksi korkeaan verihiutalemäärään.
Suuri osa ET:n taustalla olevista mutaatioista ei ole perittyjä vaan hankinnaisia. Syitä mutaatioiden muodostumiselle ei tunneta. Poikkeuksen tekee osa JAK2-geenin mutaatioista, jotka saattavat esiintyä myös perinnöllisinä. Toisaalta eräs vaikeaa taudinkuvaa aiheuttava MPL-geenin mutaatio (Ser505Asn) on tavattu perinnöllisenä eräissä italialaisissa suvuissa.
Epidemiologia Essentiaalisen trombosytemian ilmaantuvuus on 1–2 uutta tapausta 100 000 henkeä kohden vuodessa niin Suomessa kuin kansainvälisestikin. Yleisin toteamisikä on naisilla 40–50 vuotta ja miehillä 60–70 vuotta. Sairauden prevalenssi on arviolta 38–57 potilasta 100 000 henkeä kohden. Sairastuneista vain noin neljäsosa on miehiä.
Sairaus on osalla potilaista oletettavasti diagnosoimaton, koska sairaus on usein pitkään oireeton tai sen oireet voivat olla epämääräisiä ja moniin eri sairauksiin sopivia. Sairauden tarkkaa esiintyvyyttä onkin hankala arvioida.
Oireet Essentiaalinen trombosytemia on tyypillisesti pitkään täysin oireeton, ja suuri osa diagnooseista tehdään sattumalöydöksenä.
Mikäli tauti havaitaan oireiden perusteella, liittyy se usein jo pidempään kehittyneen taudin aiheuttamiin trombooseihin tai verenvuotoihin. ET saattaa hoitamattomana ja pitkälle edenneenä esimerkiksi aiheuttaa valtimo- tai laskimotukoksia, aivoverenkiertohäiriön, ääreisverenkierron iskemiaan liittyviä oireita, kuten erytromegaliaa, tai tavallisesta poikkeavia verenvuotoja.
Yleensä tukostaipumus on hoitamattomalle ET:lle verenvuotoja tyypillisempi oire. Tukosten esiintyminen ei myöskään suoraan korreloi trombosytoosin asteen kanssa. Verenvuototaipumus alkaa lisääntymään vasta verihiutalemäärän saavuttaessa hyvin korkeita arvoja (> 1 000–1 500 × 109/l), ja ET-potilaan kohonneeseen vuototaipumukseen liittyy usein ET:n rinnalla myös Von Willebrandin tauti.
Osa tapauksista saatetaan myös havaita raskauskomplikaatioiden selvittelyn yhteydessä. ET altistaa erilaisille raskauskomplikaatioille, ja potilaan raskautta pidetäänkin riskiraskautena. Raskaana olevaa potilasta yleensä hoidetaan obstetrikkojen ja hematologien yhteistyönä.
Pidemmälle edetessään tauti saattaa aiheuttaa myös erilaisia yleisoireita. Yleisin yksittäinen jokapäiväiseen elämään vaikuttava oire on väsymys, jota esiintyy mahdollisesti jopa 90 prosentilla potilaista. Myös muita yleisoireita esiintyy paljon. Esimerkiksi unettomuutta, puutumisoireita, seksuaalitoiminnan häiriöitä, keskittymisvaikeuksia, yöhikoilua, päänsärkyä tai luustokipuja esiintyy kutakin noin puolella potilaista jossain vaiheessa sairautta. Hieman harvinaisempia ET-potilailla esiintyviä oireita ovat esimerkiksi yskä, kutina, vatsakivut, painon menetys ja kuume.
Harvinaisempana vakavana komplikaationa ET voi kehittyä myelofibroosiksi tai vielä harvemmin muuttua varsinaiseksi leukemiaksi. Riski taudin pahanlaatuistumiselle kasvaa sairausvuosien myötä. Vaikka taudin eteneminen aiheuttaa jonkin verran lisäkuolleisuutta, ET-potilaiden elinajanodote ei merkittävästi eroa muun väestön elinajanodotteesta.
Diagnostiset kriteerit Essentiaalisen trombosytemian diagnostiset kriteerit on päivitetty viimeksi vuonna 2016. WHO:n tautiluokituksessa ET:n diagnostiikka yhdistelee kliinistä, geneettistä ja luuytimen morfologista tietoa. ET:tä voidaan pitää myös poissulkudiagnoosina, sillä minkä tahansa muun myelooisen taudin diagnoosi sulkee sen pois.
Nykyään käytettävät diagnostiset pääkriteerit ovat:
Pitkäkestoinen trombosytoosi on yli 450 x 109/l. Luuydinnäyteessä megakaryosyyttien määrä on lisääntynyt ja rakenne poikkeava. Muiden myeloproliferatiivisten tautien kriteerit eivät täyty. Todetaan JAK2-, CALR- tai MPL-mutaatio.
Diagnoosiin vaaditaan joko kaikki neljä pääkriteeriä tai kolme ensimmäistä pääkriteeriä ja sivukriteeriksi klonaalisen muutoksen osoittaminen tai reaktiivisten syiden poissulku. Lisäksi ilman luuydinbiopsiaa ei diagnoosia voida tehdä.
Muita myeloproliferatiivisia sairauksia, jotka muistuttavat ET:tä ja joiden toteaminen sulkee ET:n pois, ovat polysytemia vera, krooninen myelooinen leukemia ja myelofibroosi.
Nykyinen tautiluokitus pitää erityisen tärkeänä tunnistaa ero ET:n ja niin sanotun prefibroottisen idiopaattisen myelofibroosin (pre-PMF) välillä. Oikeaan diagnoosiin päätyminen on tärkeää, sillä pre-PMF on huonompiennusteinen ja muuntuu ET:tä useammin varsinaiseksi myelofibroosiksi tai leukemiaksi. Diagnostinen haaste on se, että ET:n ja pre-PMF:n kohdalla esiintyy usein suurin piirtein saman asteinen trombosytoosi ja sairauksien mutaatioprofiili on lähes yhtenevä. Keskeinen diagnostinen ero sairauksien välillä on pre-PMF:lle tyypillinen luuytimen suurempi kokonaissolukkuus ja lisääntynyt granulosytopoieesi. Koska nämä voidaan todeta vain luuydinnäytteestä, luuydinnäyte on ET-diagnoosin ehdoton kriteeri.
Tyypillisesti diagnoosi tehdään toteamalla trombosytoosi sekä sairaudelle tyypillinen geenivariantti ja ottamalla luuydinnäyte, joka sopii ET:hen eikä sovi muihin myeloproliferatiivisiin sairauksiin. Aina diagnoosiin päätyminen ei kuitenkaan ole suoraviivaista. Esimerkiksi mikäli sopivaa geenivarianttia ei havaita, riittää diagnoosiin reaktiivisten syiden poissulku. Reaktiivinen sekundaarinen trombosytemia voi johtua hyvin moninaisista tiloista, joita ovat esimerkiksi verenvuoto, infektiot, sidekudossairaudet, raju liikunta, synnytys, raudanpuute, kasvaimet ja leikkausten jälkitilat. Reaktiivisen syyn poissulkemiseksi potilasta saatetaan joutua seuraamaan pitkiäkin aikoja ennen ET-diagnoosiin päätymistä.
Hoidon pääperiaatteet Sairaus on krooninen, eikä siihen ole parantavaa hoitoa. Myöskään riskiä taudin etenemiselle leukemiaksi tai myelofibroosiksi ei voida nykyhoidoin vähentää. Hoidon tavoitteena onkin tukos- ja vuotokomplikaatioiden esto sekä mahdollisten oireiden lievittäminen. Tukos- ja vuotokomplikaatioiden ehkäisyn osana myös potilaan muiden kuin ET:hen liittyvien kardiovaskulaaristen riksitekijöiden selvitys ja hoito on tärkeää. Osana näiden riskien vähentämistä potilaan tulee myös pyrkiä lopettamaan mahdollinen tupakointi.
Tukosriskiä ja hoidon tarvetta arvioidaan IPSET (International Prognostic Score for Thrombosis in Essential Thrombocythemia) -pisteytyksellä tai sen uudemmalla muunnoksella revised IPSET -pisteytyksellä. Revised IPSET -pisteytyksen riskitekijöitä ovat yli 60 vuoden ikä, sairastettu verisuonitukos ja JAK2-mutaatio. Pisteytyksen perusteella potilaat jaetaan neljään riskiryhmään, joita ovat:
erittäin matala riski: ei riskitekijöitä matala riski: alle 60-vuotias, ei tukostapahtumia, todettu JAK2-mutaatio kohtalainen riski: yli 60-vuotias, ei tukostapahtumia, ei JAK2-mutaatiota korkea riski: sairastanut tukostapahtuman tai yli 60-vuotias, jolla JAK2-mutaatio.
Hoidon perusperiaatteena on, että erittäin matalan riskin potilaita, joilla ei ole myöskään muita kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, voidaan seurata ilman lääkehoitoa. Matalan riskin potilaiden hoitona käytetään pääsääntöisesti asetyylisalisyylihappoa (ASA), jolla vähennetään verisuonitukosten todennäköisyyttä. Keskinkertaisen riskin potilaille aloitetaan ASA:n rinnalla harkinnan mukaan sytoreduktiivinen eli verisolujen määrää vähentävä lääkitys. Korkean riskin potilailla sytoreduktiivinen lääkitys aloitetaan pääsääntöisesti aina.
Mikäli sytoreduktiiviseen lääkehoitoon päädytään, käytetään lääkeaineena interferonia, hydroksiureaa, anagrelidia tai busulfaania. Koska osa näistä lisää riskiä leukemian tai myelofibroosin kehittymiselle, ei näitä pääsääntöisesti aloiteta nuorille matalan tai erittäin matalan riskin potilaille. Sytoreduktiivisten lääkehoitojen vaihtoehtona voidaan hyvin iäkkäille harkita myös radiofosforihoitoa, jota ei myöskään leukemiariskin takia yleensä aloiteta nuorelle tai hyväkuntoiselle potilaalle, jonka elinajanodote on pitkä.
Lääkehoidot Essentiaalisen trombosytemian lääkehoitojen tavoitteena on vähentää tukostaipumusta sekä vähentää liiallisten verihiutaleiden määrää. Ensimmäiseen tarkoitukseen käytetään asetyylisalisyylihappoa. Verihiutaleiden määrää vähennetään erilaisilla sytoreduktiivisilla lääkkeillä.
Asetyylisalisyylihappo