thumb|Kuvassa ADP-riboosin viivakaava. ADP‑ribosylointi on prosessi, jossa yksi tai useampi ADP‑riboosiryhmä liitetään johonkin proteiiniin. Se on posttranslationaalinen muokkausprosessi, joka osallistuu soluviestinnän, DNA:n korjauksen, geenien säätelyn ja apoptoosin kaltaisiin prosesseihin. Prosessi voidaan suorittaa myös toiseen suuntaan, eli se on niin sanotusti "palautuva".

Epäonnistunut ADP‑ribosylointi on yhdistetty joihinkin syövän muotoihin. Se on myös monien bakteerimyrkkyjen toksikologisten vaikutusten syynä, kuten botuliinibakteerin C3‑toksinien, pertussiksen pertussistoksiinin sekä Ras‑ ja Rho‑G‑proteiineihin vaikuttavien tekijöiden tapauksissa.

Historia ADP‑ribosyloinnin nousi esiin 1960‑luvulla. Ranskalaisen geneetikkon Pierre Chambonin työryhmä Strasburgin IBMC-instituutissa havaitsi ATP:n sitoutuvan kanan maksan solujen tumasta eristettyyn ainekseen. Laajojen tutkimusten jälkeen useat tutkimusryhmät pystyivät happoliukenemattomasta näytteen osasta tunnistamaan makromolekyylejä ja ainekseen sitoutuneeksi ryhmäksi nikotiiniamidiadeniinidinukleotidista (NAD⁺) peräisin olevan ADP‑riboosin. Myös difteriatoksiinin havaittiin vaativan NAD+:aa toimintansa kannalta, joka mahdollisti mono(ADP‑riboosi)transferaasin kuvaamisen. Myöhemmin on löydetty syklisen ADP‑riboosin muodostavat ADP‑ribosyylisyklaasit sekä NAD+ -riippuvaiset sirtuiinit, jotka pystyvät mono(ADP‑riboosi)transferaasireaktioihin.

Katalyyttiset mekanismit

Useimpien ADP‑ribosylointia katalysoivien entsyymien ADP‑riboosin lähde on redoksikofaktori NAD+. Reaktiossa NAD+:n N‑glykosidisidos katkeaa ja kohdeaminohapon sivuketju toimii nukleofiilinä. ADP‑ribosyylitransferaasit voivat tehdä sekä mono‑ että poly(ADP‑riboosi)n substituutioreaktioita. ADP‑riboosia on kuvattu liitettävän sivuketjujen N‑, O‑ tai S‑glykosidisidoksella muun muassa glutamaattiin, asparagiinihappoon, seriiniin, arginiiniin, kysteiiniin, lysiiniin ja asparagiiniin.

Mono‑ADP‑ribosyylitransferaasit liittävät ADP‑riboosia useasti arginiinin guanidinyyliryhmään. Reaktio etenee nikotiiniamidin irrotessa ja oksoniumionin välivaiheen kautta, jonka jälkeen arginiini toimii nukleofiilinä. Poly(ADP‑riboosi)polymeraasit (PARP:t) katalysoivat useiden ADP‑riboosiyksiköiden liittämistä kohdeproteiineihin ja vaikuttavat erityisesti aitotumallisilla. Poly(ADP‑riboosi)ketjut toimivat myös adheesiopintoina lukuisille proteiineille.

Solukuolema DNA‑vaurion tai muun solustressin aikana poly(ADP‑riboosi)polymeraasit aktivoituvat, mikä lisää poly(ADP‑riboosi)a ja kuluttaa NAD+:aa. PARP‑aktiivisuuden säätely liittyy sekä apoptoosiin että nekroosiin.

Geneettinen vaikutus ADP‑ribosylointi voi vaikuttaa geenien ilmenemiseen, kromatiinin rakenteeseen, transkriptiotekijöiden sitoutumiseen ja myös Lähetti-RNA:n prosesseihin. Poly(ADP‑riboosi)polymeraasit osallistuvat DNA:n vaurioiden korjaamiseen.

Proteiinien hajotus ja entsymologia ADP‑ribosylointi voi säädellä 26S‑proteasomin aktiivisuutta; esimerkiksi tankyraasi‑välitteinen muokkaus PI31‑säätelijään voi edistää proteasomien kokoonpanoa ja aktiivisuutta. Joidenkin entsyymien aktiivisuutta säädellään ADP‑ribosyloinnilla, esimerkiksi Rhodospirillum rubrumin nitrogenaasin pelkistäjän ADP‑ribosylointi kytkee sen pois päältä, ja hydrolaasit palauttavat aktiivisuuden.

Kliininen merkitys Syöpä PARP‑välitteinen ADP‑ribosylointi on osana DNA‑korjausprosessia. Liiallinen PARP‑aktivaatio voi kuluttaa solun NAD+/ATP‑varantoja, jolloin TNF siirtää solukuoleman moodin apoptoosista nekroosiin.

PARP‑estäjiä hyödynnetään erityisesti solunsalpaajien tehoa vahvistavina lääkkeinä tietyissä BRCA‑puutoksissa.

Bakteerimyrkyt Monet bakteerien ADP‑ribosyloivat eksotoksiinit muokkaavat isäntänsä proteiineja, ja häiritsevät G‑proteiinien signalointia. Esimerkiksi koleran ja enterotoksiinien kohteena on Gs‑proteiinin α‑alayksikkö, jolloin cAMP:n taso nousee ja aiheuttaa eritekierroksen aktivoitumisen. Pertussistoksiini kohdistuu Gi/Go/Gt‑proteiineihin, ja difteriatoksiini modifioi elongaatiofaktori 2:ta ja estää proteiinisynteesiä.

Katso myös Soluviestintä DNA:n korjaus Tuumorinekroositekijä

Lähteet

Kirjallisuutta

Luokka:Solubiologia