Les maladies mitochondriales ou mitochondropathies regroupent un ensemble disparate de maladies en rapport avec un trouble de la chaîne respiratoire mitochondriale. Ces troubles sont la conséquence de mutations ou délétions dans des gènes codant des protéines mitochondriales, ces dernières étant codées dans l'ADN nucléaire en grande partie, mais aussi dans l'ADN mitochondrialP.Bénit , Pathologies liées aux déficits du cycle de Krebs. Revue francophone des laboratoires 2018S. Loublier , Les Maladies mitochondriales : une médecine à part ? 2009. .
Certaines maladies plus générales comportent des mutations de l'ADN mitochondrial, même si le rôle exact de ces dernières n'est pas connu : c'est le cas en particulier de la maladie de Parkinson et de la maladie d'Alzheimer.. D'autres maladies comportent une participation mitochondriale, dont les mécanismes précis restent à identifier. C'est le cas ainsi de certaines cardiomyopathies, de la maladie de Huntington ou des obésités avec résistance à l'insuline. On ne parle pas alors de « maladie purement mitochondriale », ce terme étant réservé aux maladies qui touchent la mitochondrie de façon primaire.
Mécanisme
Les mitochondries sont des structures au sein des cellules qui convertissent l'énergie des aliments en une forme que les cellules peuvent utiliser. Chaque cellule contient des centaines à des milliers de mitochondries, qui sont situées dans le fluide qui entoure le noyau (le cytoplasme). Bien que la plupart de l'ADN soit emballé dans des chromosomes à l'intérieur du noyau, les mitochondries ont également une petite quantité de leur propre ADN. Ce matériel génétique est appelé ADN mitochondrial ou ADNmt. Chez l'homme, l'ADN mitochondrial couvre environ de bases, ce qui représente une petite fraction de l'ADN total dans les cellules. L'ADN mitochondrial contient 37 gènes, tous essentiels à la fonction mitochondriale normale. Treize de ces gènes fournissent des instructions pour fabriquer des enzymes impliquées dans la phosphorylation oxydative. La phosphorylation oxydative est un processus qui utilise de l'oxygène et des sucres simples pour créer l'adénosine triphosphate (ATP), la principale source d'énergie de la cellule. Les gènes restants fournissent des instructions pour la fabrication de molécules appelées ARN de transfert (ARNt) et ARN ribosomique (ARNr), qui sont des cousins chimiques de l'ADN. Ces types d'ARN aident à assembler les blocs de construction des protéines (acides aminés) en protéines fonctionnelles..
Les mitochondries sont des structures intra-cellulaires responsables de la production énergétique de celles-ci. Elles possèdent leur propre ADN. Elles ne sont normalement issues que de la mère, le gamète mâle n'apportant en principe que de l'ADN nucléaire. La transmission des mitochondries ne se fait donc normalement que de mère à enfants, et les anomalies de l'ADN mitochondrial ne sont transmises que par la mère, alors que les anomalies de l'ADN nucléaire codant des protéines mitochondriales peuvent être transmises par les deux sexes. Il existe cependant des familles où 24 à 76 % des individus ont un ADN mitochondrial hétéroplasmique, dont une part significative est transmise par la voie paternelle...
L'implication des mitochondries dans la chaine de production énergétique explique une atteinte préférentielle des organes dépendant fortement de cette dernière : neurones, muscles…
Plus de 1000 gènes interviennent dans le fonctionnement mitochondrial. À la date de 2012, des mutations causales de maladie mitochondriale ont été décrites chez l'être humain sur plus de 200 gènes nucléaires et 13 gènes mitochondriaux.
Pathologies en rapport avec des modifications de l'ADN mitochondrial Certaines maladies mitochondriales n'atteignent qu'un organe (comme l'œil dans la neuropathie optique héréditaire de Leber), mais la plupart impliquent de nombreux organes avec des signes neurologiques et musculaires souvent au premier plan.
Les manifestations de ces maladies surviennent à n'importe quel âge. D'une façon générale, les mutations de l'ADN nucléaire se manifestent plus tôt que les mutations de l'ADN mitochondrial.
Cependant, la très grande variabilité des manifestations cliniques ne permet pas toujours de poser un diagnostic précis. Les signes les plus fréquents d'une mitochondropathie sont un ptosis, une ophtalmoplégie externe, une myopathie ou une fatigabilité musculaire excessive, une cardiomyopathie, une diminution de la vision et de l'audition, une atrophie optique, une rétinite pigmentaire ou un diabète. Les signes neurologiques les plus fréquents sont l'encéphalopathie, l'épilepsie, la démence, l'ataxie et des troubles spastiques.
Selon une étude de 2016 certaines pathologies mitochondriales pourraient aggraver les conséquences et la morbidité d'autres anomalies (autisme ou schizophrénie par exemple)Rose, S., Wong, S., & Giulivi, C. (2016). Mitochondrial DNA Damage in Autism. In Biochemistry of Oxidative Stress (pp. 327-343). Springer, Cham (résumé)..
En outre, au cours de la vie, l’accumulation de dommages mitochondriaux contribue au vieillissement et aux maladies neurodégénératives.
Surdité en rapport avec l'âge Les changements dans l'ADN mitochondrial sont parmi les facteurs génétiques les mieux étudiés associés à la perte auditive liée à l'âge. Cette forme de perte auditive se développe avec l'âge et peut commencer dès la trentaine ou la quarantaine d'une personne. Il affecte généralement les deux oreilles et s'aggrave progressivement au fil du temps, ce qui rend difficile la compréhension de la parole et l'écoute d'autres sons. Cette condition résulte d'une combinaison de facteurs génétiques, environnementaux et de style de vie, dont beaucoup n'ont pas été identifiés..
À mesure que les gens vieillissent, l'ADN mitochondrial accumule des mutations dommageables, y compris des suppressions et d'autres changements. Ces dommages résultent d'une accumulation de molécules nocives appelées espèces réactives de l'oxygène, qui sont des sous-produits de la production d'énergie dans les mitochondries. L'ADN mitochondrial est particulièrement vulnérable car il a une capacité limitée à se réparer. En conséquence, les espèces réactives de l'oxygène endommagent facilement l'ADN mitochondrial, provoquant un dysfonctionnement des cellules et finalement leur mort. Les cellules qui ont des besoins énergétiques élevés, comme celles de l'oreille interne qui sont essentielles à l'audition, sont particulièrement sensibles aux effets des dommages à l'ADN mitochondrial. Ces dommages peuvent altérer de manière irréversible la fonction de l'oreille interne, entraînant une perte auditive.
Cancers L'ADN mitochondrial est sujet aux mutations somatiques, qui sont un type de mutation non héréditaire. Les mutations somatiques se produisent dans l'ADN de certaines cellules au cours de la vie d'une personne et ne sont généralement pas transmises aux générations futures. Il existe des preuves limitées liant les mutations somatiques de l'ADN mitochondrial à certains cancers, notamment les tumeurs du sein, du côlon, de l'estomac, du foie et des reins. Ces mutations pourraient également être associées au cancer des tissus hématopoïétiques (leucémie) et au cancer des cellules du système immunitaire (lymphome).
Il est possible que des mutations somatiques dans l'ADN mitochondrial augmentent la production d'espèces réactives de l'oxygène. Ces molécules endommagent l'ADN mitochondrial, provoquant une accumulation de mutations somatiques supplémentaires. Les chercheurs étudient comment ces mutations pourraient être liées à une division cellulaire incontrôlée et à la croissance de tumeurs cancéreuses.
Syndrome des vomissements cycliques Certains cas de syndrome des vomissements cycliques, en particulier ceux qui commencent dans l'enfance, peuvent être liés à des modifications de l'ADN mitochondrial. Ce trouble provoque des épisodes récurrents de nausées, de vomissements et de fatigue (léthargie). Certains des changements génétiques modifient des blocs de construction d'ADN uniques (nucléotides), tandis que d'autres réorganisent de plus grands segments d'ADN mitochondrial. Ces changements altèrent probablement la capacité des mitochondries à produire de l'énergie. Les chercheurs pensent que les mitochondries altérées peuvent affecter certaines cellules du système nerveux autonome, qui est la partie du système nerveux qui contrôle les fonctions involontaires du corps telles que la fréquence cardiaque, la pression artérielle et la digestion. Cependant, on ne sait pas encore comment ces changements pourraient provoquer les épisodes récurrents caractéristiques du syndrome des vomissements cycliques.
Déficit en cytochrome c-oxydase Des mutations dans au moins trois gènes mitochondriaux peuvent provoquer une carence en cytochrome c-oxydase, qui peut affecter plusieurs parties du corps, y compris les muscles utilisés pour le mouvement (muscles squelettiques), le cœur, le cerveau ou le foie.
Les gènes mitochondriaux associés au déficit en cytochrome c oxydase fournissent des instructions pour la fabrication de protéines qui font partie d'un grand groupe enzymatique (complexe) appelé cytochrome c oxydase (également connu sous le nom de complexe IV). La cytochrome c oxydase est responsable de la dernière étape de la phosphorylation oxydative avant la génération d'ATP. Les mutations de l'ADNmt qui provoquent cette condition modifient les protéines qui composent la cytochrome c oxydase. Par conséquent, la cytochrome c oxydase ne peut pas fonctionner. Un manque de cytochrome c oxydase fonctionnelle perturbe la phosphorylation oxydative, provoquant une diminution de la production d'ATP. Les chercheurs pensent qu'une altération de la phosphorylation oxydative peut entraîner la mort cellulaire dans les tissus qui nécessitent de grandes quantités d'énergie, comme le cerveau, les muscles et le cœur. La mort cellulaire dans ces tissus et d'autres tissus sensibles contribue probablement aux caractéristiques de la carence en cytochrome c oxydase.
Syndrome de Kearns-Sayre
La plupart des personnes atteintes du syndrome de Kearns-Sayre ont une seule et grande suppression d'ADN mitochondrial. Les délétions varient de 1 000 à 10 000 nucléotides, et la délétion la plus courante est de 4 997 nucléotides. Le syndrome de Kearns-Sayre affecte principalement les yeux, provoquant une faiblesse des muscles oculaires (ophtalmoplégie) et une dégradation du tissu sensible à la lumière à l'arrière de l'œil (rétinopathie). Les suppressions d'ADN mitochondrial entraînent la perte de gènes qui produisent les protéines nécessaires à la phosphorylation oxydative, provoquant une diminution de la production d'énergie cellulaire. Les chercheurs n'ont pas déterminé comment ces suppressions conduisent aux signes et symptômes spécifiques du syndrome de Kearns-Sayre, bien que les caractéristiques de la condition soient probablement liées à un manque d'énergie cellulaire. Il a été suggéré que les yeux sont généralement affectés par des défauts mitochondriaux car ils dépendent particulièrement des mitochondries pour l'énergie. Neuropathie optique de Leber