La dysplasie ventriculaire droite arythmogène (DVDA) est une maladie cardiaque, de type canalopathie, responsable de troubles du rythme ventriculaire pouvant conduire à la mort subite chez les personnes jeunes et les athlètes.
C'est une forme de cardiomyopathie (littéralement, maladie du muscle cardiaque) d'origine non ischémique intéressant prioritairement le ventricule droit.
Cette maladie se caractérise par le remplacement des cellules musculaires du ventricule droit par des cellules adipeuses. L'infiltration graisseuse commence dans le ventricule droit (au niveau de la paroi libre du ventricule) et atteint secondairement le ventricule gauche.
Les manifestations cliniques de cette maladie sont très variables d'un individu à l'autre.
Historique Giovanni Maria Lancisi décrit dès 1736 une maladie familiale comportant une atteinte du ventricule droit et se compliquant de mort subite Lancisi GM « De Motu Cordis et Aneurysmatibus Opus Posthumum In Duas Partes Divisum » Naples, 1736. La maladie a été décrite en tant que telle pour la première fois en 1978 par une équipe parisienne, la nommant de son nom actuelFrank R, Fontaine G, Vedel J, Mialet G, Sol C, Guiraudon G, Grosgogeat Y. « Électrocardiologie de quatre cas de dysplasie ventriculaire droite arythmogène » Arch Mal Cœur. 1978;71:963. Le terme de était alors parfois utiliséVedel J, Frank R, Fontaine G, Dobrinski G, Guiraudon G, Brocheriou C, Grosgogeat Y. « Tachycardies ventriculaires récidivantes et ventricule droit papyracé de l'adulte (à propos de deux observations anatomo-cliniques) » Arch Mal Cœur. 1978:71;973 pour désigner cette atteinte mais n'est plus guère utilisé. Le de l'onde QRS de l'ECG, appelé « onde epsilon », a été décrit en 1984Fontaine G, Frank R, Guiraudon G « Signification des troubles de conduction intraventriculaire observés dans la dysplasie ventriculaire droite arhythmogène » Arc Mal Cœur. 1984;77:872-879.
Épidémiologie La dysplasie ventriculaire droite arythmogène est principalement rencontrée chez l'homme. Sa prévalence est de l'ordre de 1 cas sur . La maladie est présente à travers le monde, mais semble plus prévalente dans les populations du bassin méditerranéen, notamment en Italie du Nord et en Grèce, dû à des facteurs génétiques. Elle est diagnostiquée essentiellement chez l'adulte jeune.
Physiopathologie Elle est peu connue. L'apoptose (mort cellulaire programmée) semble y jouer un grand rôle Mallat Z, Tedjui A, Fontaliran F, Frank R, Durigon M, Fontaine G. Evidence of apoptosis in arrhythmogenic right ventricular dysplasia, N Engl J Med, 1996;335:1190-1196. Les raisons pour lesquelles le ventricule droit est prioritairement atteint ne sont pas connues.
Mécanismes physiopathologiques La dysplasie ventriculaire droite arythmogène semble être due à une atteinte des jonctions intercellulaires au niveau du muscle cardiaque (desmosomes) par l'atteinte d'un ou plusieurs gènes intervenant dans la synthèse de protéines impliquées dans celles-ci. Cela entraînerait le détachement des cellules et leur mort. vignette
Le processus de transformation du tissu cardiaque en tissu fibro-graisseux démarre dans la région épicardique et progresse vers la surface endocardique. Une dilatation anévrismale est retrouvée dans 50 % des séries autopsiques. Elle survient habituellement dans les régions diaphragmatiques, apicales et infundibulaires.
Le ventricule gauche est atteint dans 50 à 60 % des cas. Si le ventricule gauche est touché, cela signifie que la maladie est déjà bien avancée et de mauvais pronostic.
Il existe deux lésions pathologiques dans la dysplasie ventriculaire droite arythmogène : l'infiltration adipeuse et l'infiltration fibro-adipeuse : l'infiltration adipeuse est confinée au ventricule droit. Elle implique une substitution partielle ou quasi complète du myocarde par du tissu adipeux, sans amincissement de la paroi. Le ventricule gauche et le septum inter-ventriculaire (paroi séparant les deux ventricules) sont généralement épargnés. Il n'y a pas d'infiltration inflammatoire. Une dégénérescence des myocytes est mise en évidence dans la moitié des cas ; l'infiltration fibro-adipeuse implique le remplacement des myocytes par du tissu fibro-adipeux. Il existe une infiltration inflammatoire (principalement de lymphocytes T). L'atrophie du myocarde est liée aux lésions et à l'apoptose. Ceci conduit à un amincissement de la paroi libre du ventricule droit.
Cette transformation interfère avec la transmission de l'influx électrique, expliquant les anomalies de l'électrocardiogramme et les troubles du rythme, l'atteinte des jonctions inter-cellulaires pouvant également expliquer le tout Saffitz JE, Dependence of electrical coupling on mechanical coupling in cardiac myocytes: insights gained from cardiomyopathies caused by defects in cell-cell connections, Ann N Y Acad Sci. 2005;1047:336-344.
Un mécanisme auto-immun est possible puisque des autoanticorps anti-myocyte et anti-disques intercalés sont très souvent retrouvés.
Au niveau cellulaire, il existe des lésions de la membrane nucléaire pouvant conduire à une fragilisation de l'ADN, du moins chez ceux porteurs d'une mutation sur la plakophiline 2Pérez-Hernández M, van Opbergen CJ, Bagwan N et al. Loss of nuclear envelope integrity and increased oxidant production cause DNA damage in adult hearts deficient in PKP2: A molecular substrate of ARVC, Circulation, 2022;146:851–867.
Causes Une origine familiale est retrouvée dans près de la moitié des cas . La transmission s'effectue sur le mode autosomique dominant, avec une expression variable. La pénétrance est d'environ 20 à 35 %.
Les trois gènes connus pour être associés à cette pathologie sont : le RYR2 qui code les récepteurs cardiaques de la ryanodine, le DSP qui code la desmoplakine et le PKP2 qui code la plakophiline 2. Trois autres gènes codent des protéines intervenant dans les jonctions inter-cellulaires : DSG2, DSC2 et JUP. Trois autres gènes ont un rôle plus discuté : TGFβ3(-beta3) Beffagna G, Occhi G, Nava A Regulatory mutations in transforming growth factor-beta3 gene cause arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 1, Cardiovasc Res. 2005;65:366–373, RYR2 (ryanodine ) et TMEM43 (transmembrane 43) . Des mutations ont été décrites sur quatre autres locus, tous près du gène codant la titine, protéine du muscle cardiaque, ainsi que sur le gène lui-même (TTN) . La proportion de mutation de novo est inconnue.
Il existe une variante autosomique récessive de cette pathologie, décrite initialement sur l'île grecque de Naxos Protonotarios N, Tsatsopoulou A, Patsourakos P Cardiac abnormalities in familial palmoplantar keratosis, Br Heart J. 1986;56:321-326. La pénétrance est supérieure à 90 %. La maladie de Naxos est caractérisée par la triade : dysplasie ventriculaire droite arythmogène, kératose palmoplantaire et cheveux laineux.
Des modèles animaux de la maladie ont été développés, aidant à la compréhension de l'évolution de celle-ci.
Facteurs favorisants La pénétrance assez faible des anomalies génétiques ont fait rechercher des facteurs favorisants autres. Ainsi l'exercice physique (endurance) semble favoriser l'atteinte cardiaqueJames CA, Bhonsale A, Tichnell C et al. Exercise increases age-related penetrance and arrhythmic risk in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy-associated desmosomal mutation carriers, J Am Coll Cardiol, 2013;62:1290–1297.
Il existe également probablement un facteur viral ainsi qu'un facteur auto-immun et un mécanisme inflammatoire semble présent.
Diagnostic Signes fonctionnels Les premiers signes apparaissent généralement au cours de l'adolescence. Cependant, des signes de dysplasie ventriculaire droite arythmogène ont également été décrits dès le plus jeune âge (chez l'enfant).
Les signes fonctionnels les plus courants sont des palpitations, des syncopes, des signes de défaillance du ventricule droit (œdèmes des membres inférieurs, turgescence jugulaire, reflux hépato-jugulaire).
Une mort subite peut survenir sans aucun signe clinique au préalable et être ainsi malheureusement la première manifestation de la maladie. Elle pourrait ainsi être la cause du quart des morts subites inexpliquées chez l'adulte jeuneThiene G, Nava A, Corrado D, Rossi L, Pennelli N, Right ventricular cardiomyopathy and sudden death in young people, N Engl J Med, 1988;318:129-133.
Examens complémentaires Un électrocardiogramme est anormal dans 90 % des cas.
L'anomalie la plus fréquente est une inversion de l'onde T dans les dérivations V1 à V3 en l'absence de bloc de branche droit. Cependant, cette anomalie n'est pas spécifique. Un bloc de branche droit peut également être vu. Ceci serait dû à un retard d'activation du ventricule droit, plutôt qu'à une lésion du faisceau droit issu du faisceau de His.
Une « onde Epsilon » est trouvée dans 50 % des cas. Elle est décrite comme une « encoche » à la fin des complexes QRS mais elle est difficile à identifier. Elle est le reflet de la conduction intraventriculaire ralentie.
L'enregistrement de l'électrocardiogramme sur 24 heures (holter) peut montrer des troubles du rythme ventriculaire, typiquement d'aspect de retard gauche (c'est-à-dire débutant au niveau du ventricule droit et dépolarisant le ventricule gauche dans un second temps).
L'épreuve d'effort peut démasquer certaines anomalies de manière inconstante. Elle provoque essentiellement des extrasystoles ventriculaires caractéristiques, plus rarement une onde epsilon ou un empâtement de la fin du QRS.
Une échographie cardiaque met en évidence une ventricule droit hypokinétique (peu mobile), à la paroi libre très amincie. La dilatation du ventricule droit va entraîner la dilatation de l'orifice de la valve tricuspide, avec une régurgitation (reflux) conséquente de sang au travers la valve tricuspide. Un mouvement paradoxal du septum peut également être présent. Il existe également une dilatation de la voie d'éjection (vers l'artère pulmonaire).
L'IRM cardiaque est devenu l'examen de référenceCorrado D, van Tintelen PJ, McKenna WJ et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: evaluation of the current diagnostic criteria and differential diagnosis, Eur Heart J, 2020;41:1414–1429, permettant de mesurer la taille et d'estimer la fonction du ventricule droit, et surtout, de retrouver des lésions caractéristiques (infiltration graisseuse et réhaussement tardif à l'injection de gadolinium). Le tissu adipeux prend la forme d'un hypersignal en pondération T1. Cependant, il peut être difficile de différencier la graisse intramyocardique (située à l'intérieur du myocarde) et la graisse épicardique, présente de façon normale autour du cœur, et l'interprétation peut varier selon l'examinateur Bluemke DA, Krupinski EA, Ovitt T MR Imaging of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: morphologic findings and interobserver reliability, Cardiology, 2003;99:153-162. Cet examen peut également visualiser l'amincissement extrême et l'akinésie de la paroi libre du ventricule droit. L'injection de gadolinium permet de visualiser la fibrose et améliore substantiellement la précision du diagnostic. Les anomalies cinétiques et électriques de la dysplasie arythmogène du ventricule droit précèdent les anomalies IRM : l'évaluation de la morphologie cardiaque à l'IRM ne semble utile qu'en cas d'anomalie électrique sous-jacente. Toutefois, l'IRM a un intérêt pronostic, les formes biventriculaires ou gauches prédominantes étant plus péjorativesAquaro GD, De Luca A, Cappelletto C et al. Prognostic value of magnetic resonance phenotype in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, J Am Coll Cardiol, 2020;75:2753-2765.