Les protéines du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I et de classe II jouent un rôle essentiel dans la branche adaptative du système immunitaire. Les deux classes de protéines partagent la tâche de présenter des peptides à la surface des cellules pour qu’ils soient reconnus par les lymphocytes T. Les complexes immunogènes peptide–CMH de classe I sont présentés par les cellules nucléées et sont reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques CD8+. La présentation des complexes immunogènes peptide–CMH de classe II par les cellules présentatrices d’antigènes ( les cellules dendritiques, les macrophages ou les lymphocytes B) peut activer les lymphocytes T CD4+, entraînant la coordination et la régulation des cellules effectrices.. Chez l'être humain, on parle d'antigène HLA.

Il fut découvert en 1958 par Jean Dausset, qui fait la première description de ces antigènes à la surface des globules blancs sanguins (leucocytes) à partir de l'analyse de réactions d'agglutination obtenues avec des sérums de sujets immunisés à l'occasion de transfusions sanguines. Principe Génétiquement, c'est un ensemble complexe de gènes (englobant le système HLA) localisés sur le chromosome 6 (chez l'humain), qui ne peut être identique chez deux individus (sauf vrais jumeaux) étant donné le nombre d'allèles et de configurations possibles (polymorphisme élevé). En effet, chaque individu à la naissance reçoit un haplotype paternel et un haplotype maternel, soit 6 allèles de CMH I et 12 allèles de CMH II. Au niveau moléculaire, cette information génétique est exprimée notamment en protéines de surface. Les molécules de CMH sont présentes sur toutes les cellules nucléées des vertébrés à mâchoires, à l'exception de certains tissus comme la cornée ou les glandes salivaires. Quant au CMH II, il est essentiellement présent sur les cellules présentatrices de l'antigène (lymphocytes B, macrophages, cellules dendritiques et sur les cellules épithéliales thymiques). Il est démontré depuis 2010 que les neurones expriment également des molécules de CMH . Elles présentent l'antigène aux lymphocytes T cytotoxiques (TCD8) et servent avec les molécules de classe non classiques de marqueur du soi (cellules faisant partie de l'organisme) pour les lymphocytes NK. Ces complexes participent aux réponses immunitaires, c'est la clef de l'immunité cellulaire et de la communication entre les cellules qui travaillent à la protection de l'organisme contre des agressions d'organismes pathogènes. Dans de rares cas, les peptides du CMH peuvent devenir à leur tour responsables de maladies auto-immunes indépendamment de l'immunité cellulaire. Description

Les complexes majeurs d’histocompatibilité de classe I et de classe II présentent un repliement global similaire. La plateforme de liaison est composée de deux domaines, provenant d’une unique chaîne lourde α dans le cas du CMH de classe I et de deux chaînes dans le cas du CMH de classe II (une chaîne α et une chaîne β). Ces deux domaines ont évolué pour former un feuillet β légèrement incurvé servant de base, surmonté de deux hélices α suffisamment espacées pour accueillir une chaîne peptidique entre elles. Deux domaines immunoglobulines proches de la membrane soutiennent l’unité de liaison du peptide. Un domaine immunoglobuline est présent dans chaque chaîne du CMH de classe II, tandis que le second domaine de type immunoglobuline du CMH de classe I est apporté par l’association non covalente de la chaîne légère invariante β2-microglobuline avec la chaîne lourde. Des hélices transmembranaires ancrent la chaîne lourde du CMH de classe I et les deux chaînes du CMH de classe II dans la membrane.

Le sillon situé entre les deux hélices accueille les peptides sur la base de la formation d’un ensemble de liaisons hydrogène conservées entre les chaînes latérales de la molécule de CMH et l’ossature du peptide, et de l’occupation de poches définies par les chaînes latérales des peptides (acides aminés d’ancrage P2 ou P5/6 et PΩ pour le CMH de classe I, et P1, P4, P6 et P9 pour le CMH de classe II) . Le type d’interaction entre les chaînes latérales des peptides individuels et le CMH dépend de la géométrie, de la distribution des charges et de l’hydrophobicité du sillon de liaison.

Dans le CMH de classe I, le site où se fixe le peptide est fermé aux deux extrémités, ce qui limite la longueur des peptides à environ 8 à 10 acides aminés. Leur extrémité C-terminale se place dans une zone appelée poche F . Dans le CMH de classe II, le site de fixation est ouvert, ce qui permet d’accueillir des peptides plus longs, d’environ 13 à 25 acides aminés, dont l’extrémité N-terminale dépasse souvent vers l’extérieur depuis la poche P1 . Les zones poche F (classe I) et poche P1 (classe II) jouent un rôle clé : elles influencent la stabilité du complexe peptide-CMH et le fait que certains peptides soient mieux reconnus par le système immunitaire . Ces deux poches se trouvent à des endroits opposés du sillon de liaison dans les classes I et II (voir Figure 1B).

Les protéines humaines du CMH les plus variables (appelées HLA) existent en plusieurs versions (allèles) et sont produites à partir de trois gènes principaux pour chaque classe : Classe I : HLA-A, HLA-B, HLA-C Classe II : HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ Cette grande diversité génétique change surtout la forme et la composition du sillon de liaison aux peptides, ce qui influence les peptides pouvant être présentés aux lymphocytes CD8+ (classe I) ou CD4+ (classe II).Avoir un peptide qui s’ajuste bien dans le sillon est important, mais ce n’est pas le seul facteur qui détermine sa présentation. La formation d’un complexe peptide-CMH dépend aussi du chemin de chargement des peptides, influencé par quelles protéines (antigènes) sont disponibles, l’activité des protéases (qui coupent les protéines),la présence de chaperones (protéines d’aide au repliement/chargement). Chaque classe possède également une molécule facilitatrice qui accélère l’échange de peptides : tapasin (classe I) HLA-DM (classe II) Ces molécules trient les peptides et favorisent ceux qui forment des complexes plus stables, un peu comme des enzymes qui facilitent une réaction en réduisant l’énergie nécessaire. Contrairement aux enzymes classiques, la tapasine et HLA-DM ne créent ni ne coupent de liaisons chimiques pendant cet échange.

Dans le réticulum endoplasmique , la chaîne lourde du CMH de classe I se replie et s’assemble avec la β2-microglobuline. Ce dimère partiellement formé rejoint ensuite le complexe de chargement des peptides, où il va lier et échanger des peptides. Dans ce complexe, tapasin aide, avec d’autres protéines chaperones, à charger préférentiellement des peptides de haute affinité, issus de la dégradation de protéines présentes dans la cellule (Figure 1C, panneau de gauche)Dong G, Wearsch PA, Peaper DR, Cresswell P, Reinisch KM. Insights into MHC class I peptide loading from the structure of the tapasin-ERp57 thiol oxidoreductase heterodimer. Immunity (2009) 30:21–32. doi:10.1016/j.immuni.2008.10.018. Sans tapasin, certains allotypes de classe I, comme HLA-B*44:02, restent bloqués dans le RE (ils sont tapasin-dépendants). D’autres allotypes, comme HLA-B*44:05 ou HLA-B*27:09, peuvent tout de même lier des peptides et atteindre la surface cellulaire (ils sont tapasin-indépendants) . Il n’existe pas encore de structure cristallographique du complexe CMH I/tapasin, mais des modèles et des études de mutations suggèrent que tapasin se fixe sur deux zones spécifiques de la chaîne lourde du CMH de classe I :une boucle dans le domaine α3 (acides aminés 222–229), une région du domaine α2 (acides aminés 128–137), située près de la poche F (Figure 1B).

Les protéines du CMH de classe II se replient dans le réticulum endoplasmique en s’associant à une protéine appelée chaîne invariante . Elles sont ensuite transportées vers des compartiments endosomaux tardifs, appelés MIIC. Dans ces compartiments, la chaîne invariante est découpée par des cathepsines, et un petit fragment reste dans le sillon de liaison : c’est le CLIP, qui sert de peptide « provisoire ». Ce CLIP est ensuite remplacé par des peptides de plus haute affinité, issus de protéines dégradées dans les voies endocytaires (Figure 1C, à droite). La molécule HLA-DM accélère cet échange de peptides. Selon les allèles, certaines molécules de CMH II répondent mieux que d’autres à cette catalyse. HLA-DM ressemble structurellement à un CMH II classique, mais son sillon fermé ne peut pas lier de peptides. Des structures cristallographiques ont montré que HLA-DM se fixe près de la poche P1, principalement sur le domaine α1 du CMH II, et aussi sur le domaine β2, près de la membrane (Figure 1B) .

Même si tapasin (classe I) et HLA-DM (classe II) sont différents et se fixent à des endroits opposés du sillon, ils semblent agir selon un principe similaire, ce qui pourrait refléter une évolution convergente.Ce qu’ils ont en commun : ils ciblent des régions proches des poches importantes pour la stabilité du complexe peptide-CMH. quand un peptide de haute affinité se fixe, il détache tapasin ou HLA-DM. cela permet au complexe pCMH stable d’être transporté à la surface cellulaire pour présentation.

Formation CMH I

Les peptides présentés par les molécules du CMH-I sont majoritairement sélectionnés à partir d’un pool diversifié de peptides transportés dans le réticulum endoplasmique à la suite de la dégradation, par le protéasome, de protéines intracellulaires et de polypeptides naissants défectueux. Ces peptides peuvent ensuite être affinés par des aminopeptidases présentes dans le réticulum endoplasmique. La sélection des peptides du CMH-I est orchestrée par les complexes de chargement des peptides (PLC), centrés sur les transporteurs de peptides TAP et comprenant plusieurs protéines chaperonnes : tapasine, calréticuline et ERp57. Ces éléments coordonnent de façon synergique le recrutement des molécules de CMH-I naissantes et leur chargement en peptides. Parmi les composants du PLC, la tapasine aide le CMH-I à sélectionner préférentiellement des peptides de haute affinité pour la présentation, formant ainsi des complexes peptide–CMH-I stables et de longue durée . Une fois chargés de peptide, les complexes CMH-I sont libérés du complexes de chargement des peptides et quittent le réticulum endoplamique, où certains allotypes de CMH-I subissent ensuite un contrôle supplémentaire par l’homologue de la tapasine, TAPBPR . Comme la tapasine, TAPBPR affine les peptides présentés par le CMH-I, en favorisant préférentiellement les peptides de haute affinité . Les molécules de CMH-I vides ou chargées de manière sous-optimale (c’est-à-dire contenant des peptides de faible affinité) peuvent également être renvoyées vers le réticulum endoplamique après récupération depuis le compartiment intermédiaire réticulum endoplamique-Golgi, via un mécanisme dépendant de la calréticuline .

Les molécules de CMH-I sont fortement polymorphes, les allotypes de CMH-I se liant à des répertoires de peptides différents selon la composition moléculaire de leur sillon de liaison peptidique . De plus, les allotypes de CMH-I diffèrent quant à leur dépendance à tapasin pour sélectionner des cargaisons peptidiques permettant une expression stable à la surface cellulaire . Bien que tous les allotypes de CMH-I bénéficient de l’action de tapasin à un certain degré, ce bénéfice varie d’allotypes comme HLA-B*44:02, pour lesquels tapasin est essentiellement indispensable à la sélection des peptides et à l’expression à la surface cellulaire, à des allotypes comme HLA-B*44:05, capables de sélectionner et de présenter efficacement un répertoire de peptides à la surface cellulaire en l’absence de tapasine . De plus, TAPBPR présente une spécificité pour un groupe restreint d’allotypes de CMH-I, avec une forte préférence pour certains produits du gène HLA-A .