Une voie de signalisation, également connue sous le nom de cascade de signalisation ou cascade biochimique, est une série de réactions chimiques qui se produisent au sein d'une cellule biologique lorsqu'elles sont initiées par un stimulus. Ce stimulus, appelé premier messager, agit sur un récepteur lors de la phase de signalisation. Il est ensuite transduit à l'intérieur de la cellule par l'intermédiaire de seconds messagers qui amplifient le signal et le transfèrent aux molécules effectrices, amenant la cellule à répondre au stimulus initial. La plupart des cascades biochimiques sont des séries d’événements dans lesquels un événement déclenche le suivant, de manière linéaire, avec toutefois la présence possible de boucles pour réguler les rétroactions. À chaque étape de la cascade de signalisation, divers facteurs de contrôle sont impliqués pour réguler les actions cellulaires, afin de répondre efficacement aux signaux selon l’évolution de leur environnement interne et externe.
Si l'on considère qu'une voie de signalisation est un processus visant à adapter en sortie l'action d'une cellule en réponse à une information reçue en entrée il est nécessaire que cette voie assume un certain nombre de fonctions : reconnaissance et stockage du signal, intégration avec d'autres signaux concurrents reçus, amplification et élimination des bruits parasites, information sur les réponses émises pour assurer le contrôle par rétroaction, passage des informations à travers la membrane cellulaire, coordination des réponses et adaptations à l'environnement, production de signaux spécifiques pour différencier les différentes actions à faire ou en cours, amélioration éventuelle du processus s'il devait être renouvelé. Ce sont à ces différentes fonctions que correspondent les multiples étapes et protéines intervenant dans chaque voie ou cascade de signalisation.
Un exemple serait la cascade de coagulation de l'hémostase secondaire qui conduit à la formation de fibrine et donc à l'initiation de la coagulation sanguine. Un autre exemple, la voie de signalisation Sonic hedgehog, est l'un des principaux régulateurs du développement embryonnaire et est présente chez tous les bilatériens. Les protéines de signalisation fournissent aux cellules des informations nécessaires au bon développement de l’embryon. Lorsque la voie fonctionne mal, cela peut entraîner des maladies comme le carcinome basocellulaireAntoniotti, M., Park, F., Policriti, A., Ugel, N., Mishra, B. (2003) Foundations of a query and simulation system for the modeling of biochemical and biological processes. In Pacific Symposium on Biocomputing 2003 (PSB 2003), pp. 116–127..
Introduction
Cascades de signalisation
Une voie (ou cascade) de signalisation peut être électrique, chimique ou une combinaison des deux.
Une même voie de signalisation, faisant appel à des protéines différentes, déclenche des réponses différentes. Ainsi, chez l'être humain, la voie de signalisation MAPK/ERK : Ligand (EGF), Récepteur (EGFR) Protéine adaptatrice () (Son of Sevenless) Protéine G (Protéine RAS) MAPKKK (RAF), MAPKK (Mek) MAPK (ERK) produit en réponse une prolifération tumorale. Chez la mouche du fruit ou les ascaris, la même voie de signalisation (utilisant d'autres protéines) commande respectivement le développement de l'œil de la vulve.
Les cellules ont besoin d’une machinerie cellulaire complète et fonctionnelle pour vivre. Lorsqu’elles appartiennent à des organismes multicellulaires complexes, elles ont besoin de communiquer entre elles et de travailler en symbiose pour donner vie à l’organisme. Ces communications entre cellules déclenchent des cascades de signalisation intracellulaire, appelées voies de transduction du signal, qui régulent des fonctions cellulaires spécifiques. Chaque transduction de signal se produit à partir un messager extracellulaire primaire qui se lie à un récepteur transmembranaire ou nucléaire, déclenchant des signaux intracellulaires. Le complexe formé produit ou libère des seconds messagers qui intègrent et adaptent le signal, l'amplifiant, en activant des cibles moléculaires, qui à leur tour déclenchent des effecteurs qui conduiront à la réponse cellulaire souhaitée.
Transducteurs et effecteurs
La transduction du signal est réalisée par l'activation de récepteurs spécifiques puis la production ou délivrance de seconds messagers, tels que les ions Calcium (Ca 2+) ou l'AMPc. Ces molécules fonctionnent comme des transducteurs de signal, déclenchant des cascades intracellulaires et amplifiant à leur tour le signal initial. Deux principaux mécanismes de transduction du signal ont été identifiés, via les récepteurs nucléaires, ou via les récepteurs transmembranaires. Dans le premier cas, les premiers messagers traversent la membrane cellulaire, se liant et activant les récepteurs intracellulaires localisés au niveau du noyau ou du cytosol, qui agissent alors comme des facteurs transcriptionnels régulant directement l'expression des gènes. Ceci est possible grâce à la nature lipophile de ces ligands, principalement des hormones. Lors de la transduction du signal via les récepteurs transmembranaires, le premier messager se lie au domaine extracellulaire du récepteur transmembranaire, l'activant. Ces récepteurs peuvent avoir une activité catalytique intrinsèque ou être couplés à des enzymes effectrices, ou encore être associés à des canaux ioniques. Par conséquent, il existe quatre principaux types de récepteurs transmembranaires : les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), les récepteurs à tyrosine kinase (RTK), les récepteurs à sérine/thréonine kinase (RSTK) et les canaux ioniques dépendants du ligand (LGIC). Les seconds messagers peuvent être classés en trois classes :
Les messagers hydrophiles/cytosoliques. Ils sont solubles dans l'eau et sont localisés au niveau du cytosol, notamment cAMP, cGMP, IP3, Ca 2+, cADPR et S1P. Leurs principales cibles sont les protéines kinases telles que la PKA et la PKG, qui sont alors impliquées dans les réponses médiées par la phosphorylation. Les messagers hydrophobes/associés à la membrane : ils sont insolubles dans l’eau et associés à la membrane. Ils sont localisés dans les espaces intermembranaires, où ils peuvent se lier aux protéines effectrices associées à la membrane. Exemples : PIP3, DAG, l'acide phosphatidique, l'acide arachidonique et les céramides. Ils sont impliqués dans la régulation des kinases et des phosphatases, des facteurs associés aux protéines G et des facteurs de transcription. Les messagers gazeux : ils peuvent se propager à travers la membrane cellulaire et le cytosol.Ils incluent l'oxyde nitrique et le monoxyde de carbone. Tous deux peuvent activer le GMPc et, de plus d’être capables de médier des activités indépendantes ; ils peuvent également fonctionner en mode coordonné.
Réponse cellulaire Elle peut être de plusieurs natures : expression ou altération d'un gène, activation ou régulation d'une protéine, mais aussi changements morphologiques, changement du métabolisme, maintien de l'homéostasie, croissance ou division de la cellule, ou encore apoptose. (pour les nuls)
La réponse cellulaire dans les cascades de transduction du signal implique une altération de l’expression de gènes effecteurs ou une activation/inhibition de protéines ciblées. La régulation de l’activité des protéines implique principalement des événements de phosphorylation/déphosphorylation, conduisant à leur activation ou à leur inhibition. C'est le cas de la grande majorité des réponses résultant de la liaison des messagers primaires aux récepteurs membranaires. Cette réponse est rapide car elle implique la régulation de molécules déjà présentes dans la cellule. En revanche, l'induction ou la répression de l'expression de gènes nécessite la liaison de facteurs transcriptionnels aux séquences régulatrices de ces gènes. Les facteurs transcriptionnels sont activés par les messagers primaires, dans la plupart des cas, en raison de leur fonction de récepteurs nucléaires pour ces messagers. Les messagers secondaires comme le DAG ou le Ca 2+ pourraient également induire ou réprimer l'expression des gènes, via des facteurs transcriptionnels. Cette réponse est plus lente que la première car elle implique davantage d’étapes, comme la transcription de gènes puis l’effet des protéines nouvellement formées sur une cible spécifique. La cible pourrait être une protéine ou un autre gène
Exemples de cascades biochimiques En biochimie, plusieurs cascades enzymatiques et cascades de transduction de signaux importantes participent à des voies métaboliques ou à des réseaux de signalisation, dans lesquels les enzymes sont généralement impliquées pour catalyser les réactions. Par exemple, la voie des facteurs tissulaires dans la cascade de coagulation de l’hémostase secondaire est la principale voie menant à la formation de fibrine et donc à l’initiation de la coagulation sanguine. Les voies sont une série de réactions dans lesquelles un zymogène (précurseur d'enzyme inactif) d'une sérine protéase et ses cofacteurs glycoprotéiques sont activés pour devenir des composants actifs qui catalysent ensuite la réaction suivante dans la cascade, aboutissant finalement à de la fibrine réticuléeMishra, B. (2002) A symbolic approach to modelling cellular behaviour. In Prasanna, V., Sahni, S. and Shukla, U. (eds), High Performance Computing—HiPC 2002. LNCS 2552. Springer-Verlag, pp. 725–732..
Un autre exemple, la voie de signalisation Hedgehog, est l'un des principaux régulateurs du développement embryonnaire et est présente chez tous les bilatériens. Les différentes parties de l'embryon présentent différentes concentrations de protéines de signalisation Hedgehog, qui fournissent aux cellules des informations permettant à l'embryon de se développer correctement et de façon adaptée en formant une tête ou un cœur par exemple. Lorsque la voie fonctionne mal, cela peut entraîner des maladies comme le carcinome basocellulaire. Des études récentes soulignent le rôle de la signalisation Hedgehodg dans la régulation des cellules souches impliquées dans le maintien et la régénération des tissus adultes. Cette voie a également été impliquée dans le développement de certains cancers. Des médicaments ciblant spécifiquement la signalisation Hedgehog pour lutter contre les maladies ont été développés par un certain nombre de sociétés pharmaceutiquesde Jong, H. (2002) Modeling and simulation of genetic regulatory systems: a literature review. J. Comput. Biol., 9(1), 67–103.. La plupart des cascades biochimiques sont des séries d’événements dans lesquels un événement déclenche le suivant, de manière linéaire. Il existe toutefois des cascades comportant des boucles de rétroaction, lesquelles peuvent être positives ou négatives.
Parmi les cascades biochimiques, il est possible de citer :
Le système du complément La voie de signalisation de l'insuline La voie de signalisation Sonic Hedgehog La voie de signalisation Wnt La voie de signalisation JAK-STAT Les voies des récepteurs adrénergiques Les voies des récepteurs de l'acétylcholine La cascade de protéines kinases activées par les mitogènes
À l’inverse, les cascades négatives incluent des événements qui se déroulent en boucle, avec une rétroaction négatives. Elles peuvent provoquer ou être provoqués par plusieurs événementsHinkle JL, Bowman L (2003) Neuroprotection for ischemic stroke. J Neurosci Nurs 35 (2): 114–8.. Les cascades négatives comprennent les
Cascade ischémique
Cascades biochimiques spécifiques par types de cellules
Cellules épithéliales