La quinine est un alcaloïde naturel antipyrétique, analgésique et, surtout, antipaludique. Extraite du quinquina, un arbuste originaire d'Amérique du Sud, elle était utilisée pour la prévention du paludisme (ou « malaria ») avant d'être supplantée par ses dérivés : quinacrine, chloroquine, primaquine et jaminine.
Histoire de la découverte de la quinine par les Européens Le quinquina Les quinquinas sont des arbres de la Cordillère des Andes poussant en haute altitude. Ils font partie du genre Cinchona parmi lequel seuls le quinquina rouge et le quinquina jaune ont des propriétés antipaludiques ; le quinquina gris, paradoxalement appelé Cinchona officinalis voire tout simplement quinquina, est dénué de ces propriétés. L'écorce de quinquina était connue dès le , pour guérir la fièvre tierce. Conseillé par des indigènes, le frère jésuite Agostino Salombrini introduit la plante dans son jardin médicinal du collège Saint-Paul de Lima, dont il est l'infirmier. De là, l’écorce est introduite en Europe au début du : ses vertus furent mentionnées pour la première fois en 1639. Son usage fut rapporté à Rome pour soulager les fièvres intermittentes qui faisaient rage tous les étés dans cette ville, et le popularisèrent ensuite en Europe. Les religieux en avaient découvert les propriétés antipyrétiques en observant les indiens des plateaux andins absorber une poudre confectionnée avec de l'écorce de cet arbuste, que l'on surnomma par la suite « poudre des jésuites ». On la connaît également sous le nom d'herbe des Jésuites ou encore cortex peruvianus (écorce du Pérou)Pour une histoire détaillée voir l'article Cinchona. Le succès est dans un premier temps mitigé.
Publications En 1672, dans un opuscule intitulé Pyretologia, a rational account of the cause and cure of agues faisant l'éloge de la poudre de quinquina, Robert Talbor met en garde ses lecteurs contre ses effets dangereux lorsqu’elle est mal administrée. Talbor guérit le fils de Louis XIV, le Grand Dauphin, grâce à l’administration de fortes doses d’écorce de quinquina et au renouvellement régulier des prises. Pour auxquelles s'ajoutèrent une pension à vie de , le Roi achète son secret à Talborhttp://www.revuemedecinetropicale.com/TAP_459-462_-_Histoire_de_la_medecine.pdf. Au décès de ce dernier, Louis XIV ordonne la publication de De la guérison des fièvres par le quinquina (1681) afin de faire connaître cette médication. En 1683, Nicolas de Blégny en donne une nouvelle description dans Le remède anglois pour la guérison des fièvres, immédiatement traduit en anglais. Malgré des polémiques persistantes concernant son efficacité, le quinquina est dès lors largement accepté par les médecins.
Antoine-François Fourcroy, Louis-Nicolas Vauquelin et le docteur Gomez étudient certaines propriétés chimiques de l'écorce de quinquina.
Principes actifs du quinquina La méthode Pelletier-Caventou Ce n'est qu'en 1820 que les chimistes français Joseph Pelletier et Joseph Caventou extraient les principes actifs de l'écorce de quinquina. rouge (Cinchona succirubra) ou jaune. (C. calisaya). L’Académie de médecine examine leur communication le et le . Ce qui donne lieu à publication, en dans le Journal de pharmacie et des sciences accessoires. Ils ont découvert que la base fébrifuge est constituée de deux alcaloïdes qu'ils nomment quinine et cinchonine.
Les deux chimistes, en raison de leur formation de pharmacien et soucieux de tirer des applications pharmacologiques de leur découverte, se lancent donc dans la fabrication de la quinine. En 1826, leur atelier de fabrication va traiter d'écorce de quinquina pour extraire 1,8 tonne de sulfate de quinine. En rendant publique leur invention, ils ont permis à qui le voulait d'en tirer parti. C'est le cas de plusieurs entrepreneurs allemands qui se lancent aussi dans l'extraction à grande échelle de la quinine, marquant ainsi les débuts de la grande industrie pharmaceutique. Aux États-Unis, le laboratoire de Philadelphie commence à faire un usage commercial de la méthode Pelletier-Caventou en 1823. La même année, les cloches des temples de la vallée du Mississippi appelaient chaque soir à la consommation des pilules du de Philadelphie (), ce qui fit sa fortune.
Débuts de production à grande échelle Ces recherches ont permis d'étudier à quelles doses les principes actifs étaient efficaces. Pelletier envoie ses alcaloïdes à François Magendie pour qu'il les teste sur l'animal et sur l'homme. Magendie remarqua : S'il est toujours du plus haut intérêt pour le médecin de connaître précisément la dose de la substance active contenue dans le médicament qu'il emploie, cet avantage n'est jamais plus manifeste que par rapport au quinquina, dont l'activité varie beaucoup suivant la nature et la qualité des écorces. On est d'ailleurs souvent très heureux de pouvoir administrer ce médicament sous un aussi petit volume et sous une forme qui n'a rien de rebutant.
La production de quinine marque ainsi le début du remplacement des plantes médicinales au contenu variable, incertain et parfois frelaté, par des médicaments faciles à prendre et ne contenant que la molécule active, à une dose précise.
La formule de la quinine brute est établie en 1854 par Adolph Strecker et sa structure chimique est décrite vers la fin du siècle par Zdenko Skraup et Wilhelm Königs.
La quinotoxine En 1853, Louis Pasteur obtient un dérivé proche de la quinine, la quinotoxine. De même pour la cinchotoxine. Ces deux substances sont alors désignées « quinicine » et « cinchonicine » : Miller et Rohde leur donnent leur nom actuel dans les années 1890.
En 1918 (on trouve aussi 1931), Paul Rabe et Karl Kindler affirment avoir réalisé la synthèse de la quinine à partir de la quinotoxine (aucun détail expérimental précis n'apparaît toutefois dans la publication où ils en font état). Le , Robert Woodward et de l'université Harvard annoncent avoir réussi la synthèse totale de la quinine, obtenant lors de leur essai 30 milligrammes de quinineWoodward RB, Doering WE. J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 849Woodward RB, Doering WE. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 860. (En fait, Woodward et Doering n'ont décrit que les 17 étapes conduisant à la synthèse … de la D-quinotoxine, s'en remettant aux travaux de P. Rabe pour les étapes reliant la quinotoxine à la quinine). Dans un contexte de guerre où la quinine était une ressource rare et d'importance militaire, la nouvelle fit grand bruit, la presse saluant ainsi . La découverte de Woodward et Doering n'a pourtant alors aucune utilité pratique, la quinine obtenue par cette synthèse coûtant beaucoup trop cher. Par ailleurs, le doute est jeté sur la réalité même de cette découverte, l'opération de synthèse de quinotoxine en quinine n'ayant pas pu être reproduite alors (c'est chose faite en 1967 puis en 1973 par Milan R. Uskokovic). La vraie synthèse totale - et stéréosélective - est effectuée par Gilbert Stork en 2001. Il publie dans en 2001 et déclenche une controverse en contestant que Woodward et Doering aient pu aboutir en 1944 à la synthèse de la quinine (et non pas seulement de la quinotoxine) ainsi qu'ils en avaient été crédités.Paul Depovere, La fabuleuse histoire des bâtisseurs de la chimie moderne, De Boeck, septembre 2008 , Otto Theodor Benfey, Peter J. T. Morris, Robert Burns Woodward. Architect and Artist in the World of Molecules, Diane Publishing Co., 2001, .
Autres sources de quinine On a isolé, en 2005, de la quinine de l'écorce de Remijia peruviana. On en a également trouvé dans les Ladenbergia.
Action pharmacologique La quinine a été le premier médicament efficace contre le paludisme. Cette maladie, responsable d'environ 400 000 morts par an, est due à un parasite unicellulaire du genre Plasmodium, transmis à l'homme par des piqûres de moustiques infectés. Le moustique injecte le plasmodium qui gagne d'abord le foie (cycle hépatique) et s'y développe, puis libère dans la circulation sanguine des mérozoïtes qui vont s'installer dans les globules rouges (cycle érythrocytaire).
La quinine est active seulement contre les formes intra-érythrocytaires.
Au niveau du cœur, la quinine diminue l'excitabilité, la conductibilité et la contractilité.
La quinine inhibe la protéase qui dégrade les acides aminés de l’hémoglobine pour former la paroi des mérozoïtes.
Elle inhibe aussi la polymérisation de l'hème de l'hémoglobine et donc empêche la reproduction des plasmodiums. Elle inhibe la voie des schizontes et est antipyrétique.
Cependant, elle est toxique pour le système nerveux. On a donc cherché à synthétiser des analogues n'ayant pas ce défaut : la chloroquine, qui n'est pas efficace sur tous les plasmodiums ; la méfloquine, plus efficace mais aussi plus toxique ; L'artémisinine, non apparentée à la quinine, est très active. Il s'agit d'une lactone sesquiterpénique contenant un pont endopéroxyde et qui est issue d’une armoise chinoise (Artemisia annua). Elle est efficace contre des formes de plasmodiums résistants à la chloroquine (cas des neuropaludismes en particulier) mais, depuis 2009, des résistances ont été signalées.
Effets secondaires La quinine peut causer une thrombopénie ainsi qu'une microangiopathie thrombotique pouvant être grave, même si elle est absorbée dans le cadre d'une boisson rafraîchissanteLiles NW, Page EE, Liles AL, Vesely SK, Raskob GE, George JN, Diversity and severity of adverse reactions to quinine: a systematic review, Am J Hematol, 2016;91:461-466. Le mécanisme immunologique serait la formation d'un complexe quinine-anticorps qui peut interagir avec une protéine de surface plaquettaire, entraînant la destruction de cette dernièreZhu J, Zhu J, Bougie DW, Aster RH, Springer TA, Structural basis for quinine-dependent antibody binding to platelet integrin αIIbβ3, Blood, 2015;126:2138-2145.
Emploi Antipaludique/antimalarique Le traitement des accès palustres constitue l'indication actuelle de la quinine, en particulier en cas de chimiorésistance aux autres antipaludiques. Elle est aussi proposée - ce qui est discuté - en prophylaxie en cas de résistance aux autres antipaludiques.
L'utilisation de la quinine en dose excessive peut provoquer le cinchonisme, des problèmes pour le fœtus (notamment la surdité) et même la mort.
Crampes musculaires
Une autre indication est le traitement des crampes musculairesEl-Tawil S, Al Musa T, Valli H et Als. , Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010, Issue 12. Art. No.: CD005044. DOI: 10.1002/14651858.CD005044.pub2. Cependant, en raison de sa faible efficacité et des risques mortels potentiels (notamment hématologiques, cardiaques et allergiques), la FDA n'autorise plus son usage dans cette indication depuis 1995 et la revue française Prescrire, considérant son rapport risque/bénéfice défavorable, déconseille également son usageQuinine et crampes : toujours autorisée par l'Afssaps malgré les risques mortels. Rev Prescrire 2011 ; 31 (337) : 820-821.
Régulateur cardiaque
Dès 1749, Jean-Baptiste de Sénac observe que la quinine a un effet sur les palpitations cardiaques (au cours du , la quinine fut utilisée en association avec la digitale). En 1914, mentionne un effet similaire. En 1918, Walter von Frey rapporte l'action d'un dérivé de la quinine, la quinidine, sur l’arythmie atriale.
En 1911, Julius Morgenroth montre que la quinine peut traiter les trypanosomiases.
Boisson La quinine est un composant aromatique de l'eau tonique. Suivant la tradition, le goût amer de la quinine utilisée contre le paludisme incita les coloniaux britanniques en Inde à la mélanger avec du gin, créant ainsi le cocktail gin tonic.
Cependant, l'eau tonique actuelle est très différente de la boisson de cette époque, notamment parce que la dose de quinine employée n'est désormais qu'environ le quart de ce qu'elle était. Aux États-Unis, la dose maximale autorisée est de .
Dosage vignette|Exemple de différentes solutions fluorescentes de teintes différentes