Déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase

Le déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase ou déficit en G6PD, dit aussi favisme, est le déficit enzymatique le plus répandu dans le monde. D'origine génétique, il se caractérise par une destruction des globules rouges (hémolyse) lors de l'ingestion de fèves (favisme proprement dit) ou de la prise de certains médicaments (surtout antipaludéens de synthèse).

Historique Interdit alimentaire La fève (Vicia faba) est l'une des plus anciennes légumineuses domestiquées avec les pois et les lentilles. Dans l'Antiquité, elle avait une forte valeur symbolique en étant associée au principe de vie, à l'âme des morts (la fève comme lieu de transmigration), et à la puissance génératrice masculine (de par sa forme évoquant un testicule).

Par ailleurs, il pouvait exister un interdit alimentaire sur les fèves établi par des groupes philosophiques ou religieux (Égypte, Grèce, Inde...). Le cas le plus célèbre est celui du philosophe grec Pythagore qui aurait recommandé de ne pas manger de fèves Cappellini MD, Fiorelli G, « Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency » Lancet 2008; 371:64-74 . Des passages de textes orphiques signalent aussi qu'il ne faut pas manger de fève « pour ne pas manger la tête de ses parents », ne pas marcher sur des fèves ou en traverser le champ.

Si l'existence d'un tabou alimentaire de la fève est reconnue, les motivations restent discutées. L'hypothèse médicale basée sur le risque de favisme est raisonnable selon les uns, ou relève au contraire d'un positivisme naïf selon d'autres qui considèrent que ces interdits sont religieux, sociaux, d'ordre symbolique voire psychanalytique qui cite Marcel Detienne, Dyonysos mis à mort, Paris 1977, p.145-147 et 192..

Selon Grmek, les deux approches, socio-religieuses et médicales, ne s'excluent pas : une crise de favisme pouvant être constatée et interprétée de façon magique ou religieuse. Cependant le favisme n'a pas été reconnu par la médecine antique, ni par les philosophes rationalistes grecs. La nocivité des fèves aurait été un rare phénomène trop complexe pour être perçu par la raison grecque (Aristote, Hippocrate).

Relégué au rang de superstition, rangé dans le folklore grec ou sicilien, le favisme serait resté « invisible » pour les savants et les médecins jusqu'au .

Favisme Le premier cas a été signalé en 1843 au Portugal par un médecin local à titre d'anecdote : un habitant de la ville de Cuba qui réagissait par un ictère (jaunisse) à chaque ingestion de fèves vertes. Dans la deuxième moitié du , ce sont des médecins siciliens qui observent, dans plusieurs villages, des « ictères endémiques » causés par l'ingestion de fèves, voire « par les effluves de fleurs de fèves ». Les médecins locaux notent aussi le caractère héréditaire de l'affection.

En 1894, lors du tenu à Rome, la réalité de l'affection est reconnue. Le nom favismo fut proposé par le médecin italien . Ce terme sera rapidement adopté par tous les pays (favisme en français) pour désigner l'ensemble des accidents provoqués chez des sujets sensibles à l'ingestion de fèves.

Dans sa communication au congrès de Rome de 1894, Montano montre que la crise favique comporte une hémoglobinurie (hémoglobine dans les urines) due à une hémolyse (destruction des globules rouges dans le sang). Il distingue une « cause déterminante » (fève) et une « cause prédisposante » (facteur familial). Cette cause déterminante est d'ordre chimique et non microbienne (il y avait discussion avec ceux qui voulaient rattacher le favisme au paludisme).

Les recherches toxicologiques menées à partir de graine de fève ne donnent aucun résultat significatif. Entre 1920 et 1940, plusieurs chercheurs ont voulu réduire le favisme à une intoxication par acide cyanhydrique, mais cette hypothèse toxicologique n'explique pas les énormes différences de sensibilité individuelle. Durant la même période, une hypothèse de type allergique est aussi suggérée. Le mécanisme du favisme reste une énigme jusqu'à la Deuxième Guerre Mondiale.

Déficit enzymatique Durant le deuxième conflit mondial, l'armée américaine se défend du paludisme par la prise orale préventive de primaquine. Les médecins militaires constatent alors des intolérances individuelles importantes qui se manifestent par une anémie médicamenteuse aiguë, essentiellement chez les Noirs et les Blancs d'origine italienne ou grecque. Dès 1948, le rapprochement est fait entre l'anémie médicamenteuse des Noirs et le favisme méditerranéen.

Durant la guerre de Corée, l'armée américaine intègre un grand nombre de Noirs dans ses troupes (désormais admis dans toutes les armes). Ce fut l'occasion d'un programme de recherche systématique réalisé dans la prison d'État de Joliet (Illinois), où l'on expérimentait sur les détenus volontaires.

En 1956, dans le laboratoire de cette prison, Paul E. Carson démontre que le déficit en G6PD est responsable des anémies aiguës survenant chez les patients sensibles à la primaquine Carson PE, Flanagan CL, Ickes CE, Alving AS. « Enzymatic deficiency in primaquine-sensitive erythrocytes », Science, 1956;124:484–485 . La même année, après la publication de Carson, William H. Crosby, indique que ce même déficit explique le favisme en Sardaigne Crosby WH. « Favism in Sardinia » (newsletter), Blood 1956;11:91–92. Plusieurs études publiées à la fin des années 1950 montrent la relation entre favisme et déficit en G6PD. Cependant les deux affections ne se confondent pas, car des sujets sensibles à la primaquine ne réagissent pas aux fèves, et inversement.

En 1962, des chercheurs chinois (de Taïwan) isolent de la fève la vicine, principal représentant d'une famille de corps chimiques dont le métabolisme défectueux (par déficit enzymatique) est la cause du favisme.

Le gène responsable de l'enzyme G6PD est séquencé en 1986 Persico MG, Viglietto G, Martini G « Isolation of human glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) cDNA clones: primary structure of the protein and unusual 5′non-coding region » Nucleic Acids Res. 1986;14:2511–2522 et, depuis cette date, près de 200 mutations ont été répertoriées en 2012.

Épidémiologie Le favisme a d'abord été retrouvé dans tout le bassin méditerranéen, et au Moyen-Orient, là où la fève fait partie des aliments de base et où le déficit en G6PD est relativement fréquentPeter J. Brown 1993, op. cit., p. 722-723.. Puis, le déficit a été signalé en Afrique, en Inde, et dans le sud-est de l'Asie. Cette répartition est proche de celle du paludisme ce qui a fait suspecter tôt une relation entre les deux maladies.

Il n'existe pas d'enregistrement mondial ou national des cas de favisme, et peu d'études épidémiologiques ont été menées à l'échelle locale. Le favisme a été signalé dans 35 pays, et son incidence n'est pas connue avec précision. Selon les régions étudiées de ces pays (Iran, Sardaigne, Bande de Gaza...), elle varie de l'ordre de 1 cas pour 10 000 à 1 cas pour 50 000 habitants, chaque année. Il s'agit de cas hospitalisés (cas les plus sévères), donc d'une estimation minimum. En 1956, William Crosby avait estimé les cas de favisme en Sardaigne à 50 cas pour 10 000 habitants.

Selon les sources, le déficit toucherait entre 100 millionsFAO - Conférence sur le commerce international des denrées alimentaires au-delà de l'an 2000: décisions fondées sur des données scientifiques, harmonisation, équivalence et reconnaissance mutuelleMelbourne (Australie), 11-15 octobre 1999 et 400 millions de personnes dans le monde. Dans certaines régions, la fréquence des transmetteurs dépasse 15 % de la population.

Les migrations de populations font qu'aujourd'hui, il ne s'agit plus d'un déficit rare dans le monde, mais ce déficit s'exprime de façon hétérogène et variable (tous les porteurs ne sont pas malades, plus ou moins sensibles, et selon leur alimentation). En Allemagne du nord, la fève est souvent consommée, mais le déficit en G6PD est rare. En Afrique de l'Ouest, le déficit en G6PD est beaucoup plus fréquent, mais la fève n'est guère consommée.

En France en 2006, on estime à un minimum de à , le nombre de personnes déficitaires, sans qu'aucune étude épidémiologique n'ait été menée pour le confirmer.

Dans les pays consommateurs traditionnels de fèves fraîches, la maladie avait un pic saisonnier (entre avril et juillet dans les pays méditerranéens) correspondant à la récolte des fèves, alors que là où la fève est consommée séchée, elle pouvait survenir toute l'année.

Génétique Transmission La maladie est transmise génétiquement en étant liée au chromosome sexuel X où se situe le gène G6PD produisant l'enzyme (bras long du chromosome X). Elle est essentiellement exprimée chez les sujets de sexe masculin (XY) dits hémizygotes pour le déficit, les sujets de sexe féminin (XX) sont homozygotes ou hétérozygotes, les formes homozygotes étant rares. La maladie, chez les femmes homozygotes, a la même traduction que chez les hommes.

Le rapport hommes/femmes des cas répertoriés serait de 2 à 3 garçons pour 1 fille.

Le caractère récessif lié à l'X est discuté, en raison de l'inactivation d'un chromosome X chez la femme (le fœtus féminin). Chez la femme hétérozygote, cette inactivation entraîne, de façon aléatoire ou stochastique, une double population de globules rouges (normaux et déficients) dont le rapport est très variable. Ainsi le déficit en G6PD ne serait pas exactement récessif, puisqu'il peut s'exprimer chez la femme hétérozygote selon un ratio dépendant de l'inactivation des gènes de l'X. Ce ratio est centré sur une valeur de 50 % d'activité (d'une activité enzymatique normale, sur l'ensemble des globules rouges normaux et déficients), selon une répartition en courbe de Gauss.

Variants Les deux premiers variants génétiques, et les plus fréquents, ont été identifiés à partir de 1978 : ce sont le G6PD A- et le G6PD méditerranéen.

Le G6PD A- (A pour Afrique note de la Table 1.) se trouve surtout dans les populations africaines (d'abord connu chez les noirs américains) avec une activité enzymatique de 5 à 15 % de la normale, dont les crises sont le plus souvent d'origine médicamenteuse.

Le G6PD méditerranéen (ou G6PD B) se trouve dans les populations d'origine méditerranéenne. Il peut être beaucoup plus grave, avec une activité enzymatique inférieure jusqu'à moins de 1 % de la normale, dont les crises peuvent être déclenchées par l'ingestion de fèves (favisme proprement dit).

Près de 200 mutations du gène G6PD ont été décritesMinucci A, Moradkhani K, Hwang MJ, Zuppi C, Giardina B, Capoluongo E, Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) mutations database: review of the “old” and update of the new mutations, Blood Cells Mol Dis, 2012;48:154-165, avec formation d'une protéine plus ou moins fonctionnelle expliquant la gravité variable de la maladie. La déficience en G6PD s'accompagne d'une activité résiduelle ; une activité nulle serait incompatible avec la vie (létale avant la naissance).

Sur ces 200 mutations différentes, au moins 14 ont été signalées chez des sujets présentant un favisme.

À l'origine, ces variants ont été rangés en 3 classes, selon l'activité enzymatique résiduelle et les manifestations cliniques. Cette classification fait l'objet de discussions et pourrait être révisée.

Physiopathologie Composants de la fève La fève Vicia faba contient plusieurs glucosides, dont des β-glucosides (divicine et convicine) à forte concentration (jusqu'à 2 % du poids sec). Ces molécules peuvent se dégrader sous l'action de glucosidases présentes aussi bien dans la fève que dans le tube digestif. Les produits obtenus sont fortement oxydants avec une activité antifongique et pesticide permettant à la fève de résister à la décomposition.

Ces substances, relativement stables à la chaleur, sont partiellement inactivées par la cuisson. Leur toxicité est maximum dans la peau verte des fèves fraîches consommées crues, et elle décroit avec la dessiccation et le changement de couleur des fèves séchées.