La protéine tau (en ) est une protéine animale. Elle fait partie de la famille des protéines associées aux microtubules (protéines MAP). Chez les humains, ces protéines sont surtout présentes dans les neurones par rapport aux cellules non neuronales du système nerveux central. Une des principales fonctions des protéines tau est d'interagir avec la tubuline afin de moduler la stabilité des microtubules des axones. Tau peut être présente dans les dendrites et est principalement active dans les portions distales des axones où elle permet une stabilisation des microtubules, mais également leur flexibilité nécessaire. Cela contraste avec les protéines MAP6 (STOP) dans les portions proximales d'axones qui ont pour fonction essentielle de verrouiller les microtubules et avec les protéines MAP2 qui stabilisent les microtubules dans les dendrites.
Découverte Les protéines Tau ont été découvertes comme des protéines favorisant la polymérisation des dimères de tubuline en microtubules en 1975 à la suite des travaux de Marc KirschnerWeingarten MD, Lockwood AH, Hwo SY, Kirschner MW (mai 1975). « Un facteur protéique essentiel pour l'assemblage des microtubules. » Proc. Natl. Acad. Sci. USA.. En 1963, en étudiant des neurones en dégénérescence dans la maladie d'Alzheimer, des chercheurs découvrent des accumulations de structures filamenteuses dans leur cytoplasme. Ces structures, dénommées PHF (Paired Helical Filaments), sont en fait constituées de protéines tau comme l'indique, en 1985, le travail de l'équipe de Jean-Pierre BrionJean-Pierre Brion (Bruxelles, Belgique).
Les maladies neurologiques dont les symptômes sont imputables à des dysfonctionnements de tau, sont qualifiées de taupathies (ou tauopathies). La plus connue est la maladie d'Alzheimer.
Tau semble être impliquée dans la signalisation à l’insuline au niveau du cerveau, indispensable à la mémoire et à l’homéostasie glucidiqueINSERM - Maladie d'Alzheimer : la protéine Tau serait aussi impliquée dans les troubles métaboliquesElodie Marciniak , Tau deletion promotes brain insulin resistance, 2017. . Tau est aussi impliqué dans la protection des acides nucléiques (ADN et ARN) dans des conditions de stress cellulaire. Ces conclusions de recherchesTau impliquée dans la dégénérescence neuronale serait capable de protéger l'ADN. sur cette protéine, ouvrent la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.
Fonction et codage Les protéines sont codées par les gènes situés sur nos chromosomes, et leur codage obéit à des mécanismes biochimiques et moléculaires complexes, à dessein d'assumer des fonctions normales de vie ou de mort (apoptose) de nos cellules. Les protéines tau sont le produit d'épissage alternatif à partir d'un gène unique. Ce gène codant la protéine tau est situé sur le bras long du chromosome 17 à la position 17q21, il est formé de 16 exons qui s'étendent sur 100 kpb.
La fonction des protéines tau est d’interagir avec les microtubules via des domaines spécifiques de liaison et de favoriser l'assemblage et la stabilité des microtubules. L'interaction de la protéine tau avec les microtubules est régulée par phosphorylation. Tau est une phosphoprotéine qui contient environ 85 sites potentiels de phosphorylation (isoforme 2N4R du cerveau humain - 441 acides aminés).
Les protéines Tau ont deux manières de contrôler la stabilité des microtubules : la phosphorylation et les isoformes.
Tau, des phosphoprotéines La phosphorylation de la protéine tau est régulée par un grand nombre de kinases. Par exemple, PKN, une sérine / thréonine kinase. Lorsque PKN est activée, elle phosphoryle la protéine tau, ce qui entraîne une perturbation de l'organisation des microtubules. Tau est une phosphoprotéine qui contient environ 80 sites potentiels de phosphorylation. La régulation de l’état de phosphorylation de la protéine tau résulte des activités conjointes de protéines kinases et de protéines phosphatases.
En général, une hyperphosphorylation de la protéine tau diminue son affinité pour les microtubules, ce qui peut entraîner leur déstabilisation et par conséquent une désorganisation du cytosquelette. Or, une perturbation du cytosquelette intervient au cours de l’apoptose neuronale, indiquant que des modifications de l’état de phosphorylation de la protéine tau pourraient jouer un rôle important dans la mort neuronale par apoptose.
L'hyperphosphorylation de la protéine tau (inclusions tau, pTau) peut entraîner l'auto-assemblage des enchevêtrements de paires de filaments hélicoïdaux et des filaments droits, qui sont impliqués dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer et d'autres tauopathies.
Tau, des protéines isoformes La protéine tau majeure dans le cerveau humain est codée par 11 exons. Les isoformes sont le résultat de l'épissage alternatif dans les exons 2, 3, et 10 du gène tau, laissant six combinaisons (2 - 3 - 10 - (0N3R); 2 + 3 - 10 - (1N3R); 2 + 3 + 10 - (2N3R); 2 - 3 - 10 + (0N4R); 2 + 3 - 10 + (1N4R); 2 + 3 + 10 + (2N4R)). Ainsi, dans le cerveau humain, les protéines tau constituent une famille de six protéines isoformes dépendantes d'un épissage alternatif, avec la gamme de 352 à 441 acides aminés.
Les 6 tau isoformes se distinguent donc par leur nombre de domaines de liaison : trois isoformes ont trois domaines de liaison (3R) et les trois autres ont quatre domaines de liaison (4R). Les domaines de liaison ont des situations différentes et sont chargés positivement (ce qui permet de se lier aux microtubules de charge négative). Les isoformes à quatre domaines de liaison stabilisent mieux les microtubules que celles avec trois domaines de liaison.
Les tau isoformes diffèrent dans les inserts de 0, 1 ou 2, soit de 29 acides aminés à la partie N-terminale (exons 2 et 3), et 3 ou 4 régions répétées à l'extrémité C-terminale dans l'exon 10 disparus. Ainsi, l’isoforme la plus longue dans le SNC a quatre répétitions (R1, R2, R3 et R4) et deux inserts (441 acides aminés au total), tandis que l’isoforme la plus courte a trois répétitions (R1, R3 et R4) et aucun insert (352 acides aminés au total). Si on considère l'isoforme la plus longue du cerveau humain, elle contient 85 sites potentiels de phosphorylation.
Le gène MAPT a deux haplogroupes, H1 et H2, dans lesquels le gène apparaît dans des orientations inversées. L’haplogroupe H2 est commun seulement en Europe et chez les personnes d'ascendance européenne. L’haplogroupe H1 semble être associé avec une probabilité accrue de certaines démences, comme la maladie d'Alzheimer.
Interactions Il a été démontré que la protéine tau interagissait avec les protéines Klein, Corinne; Kramer Eva-Maria, Anne-Marie Cardine, Schraven Burkhardt, Brandt Roland, Jacqueline Trotter (février 2002 ). « Excroissance du processus d'oligodendrocytes est promu par l'interaction de la kinase Fyn avec la protéine du cytosquelette tau ». J. Neurosci (États-Unis), alpha-synucléineJensen, PH; Hager H, Nielsen MS, Hojrup P, J Gliemann, Jakes R (septembre 1999 ). « Alpha-synucléine se lie à tau et stimule la protéine kinase A catalysée phosphorylation de tau de résidus sérine 262 et 356 ». J. Biol. Chem (ÉTATS-UNIS).BI Giasson, Lee VM, Trojanowski JQ (2003). « Interactions des protéines amyloïdogéniques » Neuromolecular Med., Hashiguchi, M; Sobue K, Paudel HK (août 2000 ). « 14-3-3zeta est un effecteur de la phosphorylation de la protéine tau ». J. Biol. Chem (ÉTATS-UNIS). et Yu, WH; Fraser, PE (avril 2001 ). « L'interaction avec les S100beta tau est promu par le zinc et inhibée par l'hyperphosphorylation de la maladie d'Alzheimer ». J. Neurosci (États-Unis).Baudier, J; Cole RD (avril 1988 ). « Les interactions entre les protéines associées aux microtubules tau et S100B réguler la phosphorylation de tau par le Ca2 + / calmoduline-dépendante protéine kinase II ». J. Biol. . Chem (ÉTATS-UNIS)..
Synucléines Protéines tau LocalisationPetites protéines spécialement abondantes dans les neurones et surtout dans les terminaisons pré-synaptiques.Les protéines tau (Tubule Associated Unit) appartiennent au groupe des MAP (Microtubule Associated Proteins). TypeIl existe 3 types de synucléines : alpha, béta et gamma. Le gène de l'alpha-synucléine, PARK1 est situé sur le bras long du chromosome 4.Il existe 6 isoformes de protéines tau dans le cerveau adulte humain, dépendant d'un épissage alternatif de 3 exons de l'ARN d'un même gène situé sur le bras long du chromosome 17. RôleEncore imprécis à ce jour.Le rôle essentiel des protéines associées aux microtubules est la stabilisation de leurs composants du cytosquelette. Les microtubules servent à transporter les matériaux synthétisés par le corps cellulaire vers les terminaisons nerveuses et à en maintenir la forme. Processus pathologiqueRéduction de la solubilité des alpha-synucléines.Modifications post-traductionnelles comme la phosphorylation ou la troncation de différentes combinaisons d’isoformes. ConséquencesTransformation en agrégats ou en filaments d’allure amyloïde.Transformation en différents types de filaments selon les combinaisons d’isoformes. Pathologies associéesParkinson, maladie à corps de Lewy et Atrophie Multi-Systématisée (AMS).Alzheimer, PSP (paralysie supranucléaire progressive), DCB (dégénérescence corticobasale), maladie des grains argyrophiles (AGD)Démence à grains argyrophiles (Argyrophilic Grain Disease ou AGD), maladie de Pick et DFT (dégénérescences frontotemporales, avec syndrome parkinsonien, liées au chromosome 17 DLFT17).
Tauopathies ou taupathies
L'agrégation des protéines tau est rencontrée dans de nombreuses maladies neurodégénératives et autres pathologies (neuromusculaire, métabolique...), appelées tauopathies. Si les six isoformes de protéines s'agrègent dans la maladie d'Alzheimer, ce n'est pas le cas dans d'autres tauopathies comme la PSP/DCB où les isoformes à quatre domaines de liaison aux microtubules s'agrègent de façon préférentielle. À l'inverse, dans la maladie de Pick, une dégénérescence lobaire frontotemporale, seules des isoformes à trois domaines de liaison aux microtubules sont retrouvées agrégées au sein des corps de Pick. De très nombreuses maladies sont liées à des dérèglements de mécanismes contrôlant l’apoptose. Toute anomalie de l’apoptose peut déclencher ou accélérer de nombreuses pathologies caractérisées par un déficit ou à l’inverse par une activation inappropriée des mécanismes apoptotiques. Pourtant l’apoptose est une mort cellulaire programmée qui ne laisse habituellement pas d'agrégats. Or dans les Tauopathies, la mort neuronale conduit à une agrégation de protéines Tau, signant une apoptose anormale ou pathologique.
La dégénérescence neurofibrillaire rencontrée dans la maladie d'Alzheimer suit un processus très hiérarchisé. Elle débute dans la formation hippocampique, puis le lobe temporal et les autres régions polymodales associatives, ensuite les régions unimodales et enfin l'ensemble du cortex cérébral. Les régions primaires sont les dernières touchées. Cette séquence de neurodégénérescence pourrait s'expliquer par une vulnérabilité sélective de sous-populations neuronales et/ou une propagation de type prion..