Le syndrome de Rett est une maladie génétique rare se développant chez le très jeune enfant et provoquant un dysfonctionnement cognitif et des atteintes motrices sévères. Le syndrome de Rett est lié à une mutation d'un gène du chromosome X et concerne quasi-exclusivement les filles.. Des cas sporadiques sont enregistrés sur des individus de sexe masculin, mais sont létaux avant la naissance ou dans la petite enfance.
Il s'agit de la première cause de polyhandicap d'origine génétique chez les filles et on estime qu'il touche environ 50 nouvelles personnes par an en France.
La maladie était classée dans les troubles envahissants du développement au sein du DSM IV. Bien qu'il ne soit pas en lui-même un trouble neurodéveloppemental, le syndrome de Rett fait désormais partie des présentations cliniques possibles du trouble du spectre de l'autisme selon le DSM-5, nécessitant un diagnostic différentiel donnant lieu à une spécification (ex : « trouble du spectre de l'autisme associé à un syndrome de Rett »).
Génétique Le syndrome de Rett typique est associé dans près de 95 à 97 % des cas à une mutation dans le gène MECP2 (Méthyl-CpG-binding protein 2), localisé sur le bras long (q) du chromosome X, dans la région Xq28.. Il s'agit d'une encéphalopathie neurodéveloppementale très particulière, touchant essentiellement les filles, et étant dans plus de 99 % des cas une mutation de novo.
Dans sa forme typique, elle est caractérisée par une décélération globale du développement psychomoteur à partir du sixième mois, puis par une perte des acquisitions cognitives et motrices, survenant après une période de développement normal.
Dans les formes atypiques, des mutations dans le gène CDKL5 (Cyclin dependent kinaselike 5) et dans le gène FOXG1 (Forkhead box G1) ont été retrouvées chez des enfants avec épilepsie précoce ou porteurs de formes congénitales. Certains patients diagnostiqués en raison de leur phénotype, mais négatifs pour les mutations dans les gènes MECP2, CDKL5 ou FOXG1, ont été soumis au séquençage complet de l'exome, ce qui a permis d'identifier plusieurs dizaines de nouveaux gènes, tels que WDR45, GRIN2B., STXBP1, GABRB2 et GABRG2, KIF1A. vignette|droite|alt=Carte du chromosome montrant le locus du gène à une de ses extrémités|Le locus en rouge localise le gène responsable à l'extrémité inférieure de la figure.
Description Le syndrome de Rett commence à se manifester chez l'enfant après une période d'évolution normale.
Une période de régression apparaît alors avec (parfois sans certains symptômes de second ordre) le tableau clinique suivant. : perte partielle ou complète de l'utilisation volontaire des mains ; avec apparition de stéréotypies manuelles caractéristiques à tous les stades de la maladie (pressions, torsion, applaudissement, frottement, lavage des mains) ; Selon Einspieler en 2005, et Temudo en 2007 : ces stéréotypies de la main coïncident avec la perte de contrôle volontaire des mouvements de la main en début du développement de la maladie, voire la précèdentEinspieler C, A.M. Kerr and H. F. Prechtl (2005) "Is the early development of girls with Rett disorder really normal?" Pediatr Res57(5 Pt 1): 696-700.Temudo T (2007). "Stereotypies in Rett syndrome: analysis of 83 patients with and without detected MECP2 mutations." Neurology68(15): 1183-1187. ; perte partielle ou complète du langage ; perte ou défaut d'acquisition de la marche ou marche « robotisée » ; dysfonctionnement respiratoire avec des épisodes d'apnée pendant l'éveil, d'hyperventilation intermittente, des épisodes de blocage de la respiration, d'expulsion de l'air ou de salive ; troubles de la communication et retrait social dès la petite enfance ; détérioration du comportement, manifestations autistiques et rires ou excès de cris ou de pleurs inappropriés ; apparence de retard mental sévère, due à des tests de QI non adaptés... ; crises d'épilepsie ; déformations orthopédiques (scoliose, cyphose) ; communication par le regard intense – « » ; ostéoporose ; troubles du tonus ; troubles du sommeil ; retard de croissance ; microcéphalie et dysmorphie craniofaciale (de type semblable au syndrome d'Angelman mais plus léger habituellement) ; troubles vasomoteurs ; mains et pieds petits, hypotrophiques ; bruxisme pendant l'éveil.
Ni les patientes atteintes du syndrome de Rett, ni les souris modèle de la pathologie ne présentent de signes de dégénérescence cellulaire. Cela suggère que la maladie est provoquée par un dysfonctionnement des réseaux neuronaux plutôt que par une perte de neurones. Grâce à des travaux menés chez des souris modèles, l’équipe d’Adrian Bird, en Écosse, a montré en 2007. que ce syndrome était réversible si la protéine Mecp2 était ré-exprimée, même à un stade avancé de la maladie..
Prévalence Le syndrome de Rett représente l'une des principales causes de retard mental chez la femme dans le monde, sa prévalence est selon le CNRS de enfantshttp://www.cnrs.fr/inc/communication/direct_labos/bultel.htm Elle affecte spécifiquement les filles et c’est une des principales causes de retard mental dans le monde avec 1/10000 naissances environ. Il s'agit de la première cause de polyhandicap d'origine génétique en France chez les filles..
Critères de diagnostic Clinique Les critères de diagnostic du syndrome de Rett, retenus en 1988 et toujours d'actualité, sontRett Syndrome Diagnostic Criteria Work Group (1988) Diagnostic criteria for Rett syndrome. Ann Neurol 23:425-8 : un développement apparemment normal jusqu’à l’âge de 6 à 18 mois ; un périmètre crânien normal à la naissance, ralentissement de la croissance du crâne entre 3 mois et 4 ans ; l'absence d’un développement normal du langage ; la présence de mouvements répétitifs des mains (lavage de mains, torsions) ; une apraxie/ataxie du tronc et perte de l’utilisation volontaire des mains entre six et trente mois ; une démarche instable ou mal assurée (lorsque l’enfant marche).
Les critères d'exclusion qui, s'ils sont présents, permettent d'exclure la maladie de Rett sont : une rétinopathie ou atrophie optique ; un retard de développement intra-utérin ; une microcéphalie congénitale ; des signes d'une maladie métabolique identifiable ; des signes d'une maladie neurologique identifiable et progressive ; des lésions cérébrales acquises en période périnatale (à la suite d'une infection ou d'un traumatisme crânien) ; une viscéromégalie ou des signes d'une maladie de surcharge.
D'autres symptômes peuvent être présents et aider au diagnostic : épilepsie, trouble du sommeil, anomalies à l'électroencéphalogramme, spasticité musculaire avec atrophie musculaire et dystonie, scoliose, hypotrophie des pieds, raccourcissement du métacarpien et/ou métatarsien à la radiographie, retard de croissance, grincements de dents, trouble de la déglutition et de la mastication, mauvaise circulation des membres inférieurs.
Les troubles respiratoires sont fréquents et peuvent être de plusieurs types, nécessitant un prise en charge différente Julu PO, Engerström IW, Hansen S, Apartopoulos F, Engerström B, Pini G, Delamont RS, Smeets EE, « Cardiorespiratory challenges in Rett's syndrome » Lancet 2008;371:1981-3. : hyperventilation avec un risque d'alcalose respiratoire ou, au contraire, hypoventilation avec acidose respiratoire, pouvant être accompagnée d’apnées.
Les autres symptômes comportementaux sont l'irritabilité, l'agitation avec hurlements et peur des agressions, des pleurs inconsolables, un regard fuyant (évitant de croiser le regard des autres). Il peut exister une absence d’implication émotionnelle ou sociale, avec absence de sujets d’intérêt en général et un refus marqué d'utiliser les comportements sociaux non verbaux, ce qui peut évoquer un autisme.
Diagnostic différentiel
Autisme Syndrome d'Angelman Syndrome d'Haltia-Santavuori
Évolution Après une période silencieuse, pendant laquelle le développement est normal, le syndrome de Rett évolue en 4 stades. : Le stade de stagnation précoce, entre 6 et 18 mois, avec retard des acquisitions psychomotrices sans réelle régression ; Le stade de régression neurologique rapide, entre 1 et 4 ans, avec régression des acquisitions motrices et mentales, perte de l'usage des mains et apparition de stéréotypies manuelles typiques ; Le stade de stabilisation apparente, dite « phase de réveil », entre 2 et 10 ans, concerne essentiellement les filles ayant acquis la marche. Il y a régression motrice mais amélioration des capacités de communication avec contact visuel et diminution des caractères autistiques. La majorité des patientes gardent une « pseudo marche » jusqu'à l'âge adulte ; Le stade de détérioration motrice tardive, après 10 ans. Avec perte de la marche si elle avait été acquise, trouble du tonus et déformation squelettique. Malgré cette détérioration motrice, la socialisation et le contact visuel sont conservés pendant toute la vie adulte.
Pronostic Le syndrome de Rett n'est identifié que depuis 1983. Encore aujourd'hui, de nombreuses personnes adultes atteintes du syndrome de Rett ne sont pas ou sont mal diagnostiquées. Dans ces conditions et s'agissant d'une maladie rare, il est difficile d'établir une analyse statistique fiable.
La survie est relativement bonne et les patientes dépassent habituellement l'âge de 10 ans et 70 % d'entre elles atteignent les 35 ans. Cette survie prolongée implique de prévoir une prise en charge multi-disciplinaire sur le long terme.
Il existe une fréquence élevée de mort subite inexpliquée à l'âge adulte.
On connait cependant le cas d'une Norvégienne qui a atteint l'âge de 60 ans (mais aucun test génétique n'a permis de confirmer le diagnostic) et d'une Danoise, née en 1923, chez qui on a retrouvé une anomalie du gène lorsqu'elle a eu 66 ans ; elle est décédée à l'âge de 79 ans, des suites d'une péritonite.. Ann-Charlotte « Lottan » Holmström, née en 1948 en Suède, est certainement l'une des personnes les plus âgées, touchées par la maladie..
Traitement Pour l'humain, il n'existe pas à ce jour de traitement curatif pour les enfants atteints. Un premier médicament est cependant disponible aux États-Unis depuis 2023.
Les traitements symptomatiques doivent être entrepris dès que nécessaire avec par exemple un traitement anti-épileptique au besoin, une prise en charge médicale en cas de scoliose sévère, une alimentation adaptée et riche en apport calcique (l'ostéoporose étant parfois aussi traitée par l'acide zolédroniqueWiedemann A (2017) Étude rétrospective de l’effet clinique et de la tolérance de l’acide zolédronique dans la prise en charge de l’ostéoporose de l’enfant polyhandicapé (thèse de doctorat, Université de Lorraine) (résumé).).
La prise en charge éducative revêt une importance particulière et doit être adaptée aux besoins spécifiques de chaque patiente. Elle doit être mise en place le plus tôt possible afin de favoriser au mieux les possibilités de progression.
Pour favoriser et préserver le plus haut degré d’autonomie possible, il est essentiel de travailler et d’entretenir la motricité ainsi que la coordination, en collaboration avec un kinésithérapeute, un ergothérapeute, un psychomotricien et un orthophonisteMyara, L. (2009). L'orthophonie et les troubles de la déglutition et de l'alimentation dans le syndrome de Rett (thèse de doctorat). Il convient également de proposer des activités diversifiées, à la fois sportives et ludiques, afin de favoriser son interaction avec son environnement, tout en encourageant et en développant ses capacités relationnelles, de communication et d’échange. En matière de communication, l'exemple de Karly Wahlin (1985-2012) est un espoir pour les malades et leurs familles. Atteinte du syndrome de Rett, la jeune Américaine avait à l'âge de 10 ans appris à utiliser un clavier d'ordinateur pour communiquer. Elle écrivait des poèmes, composait de la musique et tenait même un blog Inspired by love (blog de Karly Wahlin).