Le diméthylfumarate aussi dit fumarate de diméthyle ou DMFu (en anglais dimethyl fumarate ou DMF ou BG-12) est un ester de méthyle de l'acide fumarique. À température ambiante, il se présente en cristaux blancs légèrement odorants.
C'est un produit chimique fongicide (anti-moisissure) très allergisant (à la fois sensibilisant et irritant). On le trouve dans des sachets incorporés dans certains emballages ou « directement dans des canapés ou chaussures importés » rapport Diméthylfumarate et homologues ; Phase d’investigations menée dans un contexte d’urgence ; Saisine Rapport préliminaire relatif à la première campagne d’investigations menée dans des logements du Nord Pas-de-Calais, AFSSET, Nov. 2009, 63 pages, et on ne peut exclure que des produits (cuir, rembourrage...) aient été traités, par pulvérisation par exemple lors de la fabrication, afin qu'ils ne moisissent pas durant leur stockage ou transport, ce qui a provoqué plusieurs victimes (au moins 97 cas d’allergies cutanées suspectés, dont 28 confirmés en France en 2008 selon l'AFSSET et le ministère de la santéPremier bilan sur les manifestations cutanées en lien possible avec une exposition au diméthylfumarate 23 mars 2009). L’importation et la commercialisation de ces produits a depuis été temporairement interdite en Francearrêté d’interdiction daté du 4 décembre 2008, signé par Luc Chatel, Jean-Louis Borloo et Éric Woerth et suivi d’une campagne de contrôles par la DGCCRF et dans l'Union européenne (UE).
Il est aussi utilisé dans certains médicaments (médicament oral contre le psoriasis (Fumaderm ®) vendu en Europe (Allemagne, Suisse et Belgique). En 2013, la FDA (FDA) l'a approuvé aux États-Unis comme traitement optionnel pour les adultes atteints de sclérose en plaques récurrente (sous le nom de marque Tecfidera). Le , avec une nouvelle formulation orale, il est approuvé sous le nom commercial Skilarence ® par l'Agence européenne des médicaments (EMA) contre le psoriasis en plaques modéré à sévèreAgence européenne des médicaments Skilarence |consulté le=2021-03-27. En 2013, on considère qu'il aurait certaines propriétés immunomodulatrices, sans toutefois provoquer d'immunosuppression significative.
Caractéristiques physico-chimiques Le fumarate de diméthyle est un ester et un composé électrophile a,β-insaturé, qui suit des réactions caractéristiques de ces composés.
C'est aussi un diénophile dans la réaction de Diels-Alder, où la réactivité de sa liaison vinyldénique est renforcée par les deux groupements esters attracteurs d'électrons. Du fait de sa géométrie, le produit de la réaction de Diels-Alder a une configuration trans.
Lipophile, il est hautement mobile dans les tissus humains. Cependant, le fumarate de diméthyle étant un ester a,β-insaturé, il réagit rapidement selon la réaction de Michael avec le glutathion (agent détoxifiant).
Usages En biologie et médecine Contre le psoriasis Le fumarate de diméthyle est utilisé pour traiter le psoriasis, sans effet secondaire conséquent à long terme selon Hoefnagel (2003)Hoefnagel JJ, Thio HB, Willemeze R, Bouwes Bavinck JN, Long-term safety aspects of systemic therapy with fumaric acid esters in severe psoriasis, Br J Dermatol, 2003;149:363-369. Le fumarate de diméthyle diminue l'activité du système immunitaire ; il semble diminuer l'activité des cellules T (un type de globule blanc qui fait partie du système immunitaire) qui produisent alors moins de substances inflammatoires à l'origine du psoriasis.
L'Agence européenne du médicament (2021) s'est principalement basée sur une étude ayant porté sur 704 patients porteurs de psoriasis en plaques (modéré à sévère). Le Skilarence s'est montré plus efficace que le placebo et aussi efficace que le Fumaderm (qui contient du diméthylfumarate et du monoéthylfumarate). Le critère principal d’évaluation était le taux de patients ayant obtenu au moins 75% de réduction de leur score de gravité du psoriasis après 16 semaines de traitement ; 37% des patients sous Skilarence ont obtenu cette réduction (contre 15% sous placebo et 40% sous Fumaderm). Le médicament n'est donc pas meilleur que le Fumaderm ® et 63 % des patients n'atteignent pas ce niveau d'amélioration. Le Skilarence a en outre des effets indésirables : toujours selon l'Agence européenne du médicament (2021), et . Ce médicament est à éviter en cas de graves problèmes digestifs, du foie ou des reins de même que pendant la grossesse et l'allaitement.
Contre la sclérose en plaques La molécule semble prometteuse dans la sclérose en plaques.
Elle ne guérit pas la maladie, mais diminue le nombre de récidives et leur sévéritéGold R, Kappos L, Arnold DL et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis, N Engl J Med, 2012;367:1098-1107. Elle est indiquée dans le traitement de certaines formes sévères de la sclérose en plaques. Elle agirait en étant protectrice sur les neurones vis-à-vis du stress oxydatifLinker RA, Lee DH, Ryan S et al. Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation via activation of the Nrf2 antioxidant pathway, Brain, 2011;134:678-692, par l'intermédiaire de la voie Nrf2Scannevin RH, Chollate S, Jung MY et al. Fumarates promote cytoprotection of central nervous system cells against oxidative stress via the Nrf2 pathway, J Pharmacol Exp Ther, 2012;341:274-284.
Autres usages étudiés En 1988, en laboratoire, une étude laisse penser qu'il pourrait « sensibiliser » certaines cellules de mammifère (cellules d'ovaire de hamster) à la radioactivité, probablement en raison de sa capacité à épuiser les thiols (qui semblent être un facteur majeur responsable de la radiorésistance des cellules hypoxiques). On a d'abord pensé que ce mécanisme était dû à une affinisation électronique, mais ceci a été démenti par le fait que les cellules prétraitées avec du DMFu puis lavées de cette molécule restent radiosensibles, autant que les cellules irradiées en présence du produit.
Selon des études faites dans les années 2010 sur le modèle animal (murin en général), cette molécule semble protéger certaines cellules du cerveau contre le stress oxydatifScannevin RH, Chollate S, Jung MY, Shackett M, Patel H, Bista P, Zeng W, Ryan S, Yamamoto M, Lukashev M and Rhodes KJ (2012). Fumarates promote cytoprotection of central nervous system cells against oxidative stress via the nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 pathway. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 341: 274-284Albrecht P, Bouchachia I, Goebels N, Henke N, Hofstetter HH, Issberner A, Kovacs Z, Lewerenz J, Lisak D, Maher P, Mausberg A, Quasthoff K, Zimmermann C, Hartung H and Methner A (2012). Effects of dimethyl fumarate on neuroprotection and immunomodulation. Journal of Neuroinflammation 9(163): 1-10Kume T, Suenaga A, Izumi Y and Akaike A (2016). Protective effect of dimethyl fumarate on an oxidative stress model induced by sodium nitroprusside in mice. Biological and Pharmaceutical Bulletin 36(6): 1055-1059, et contre certains effets d'une hémorragie cérébraleZhao X, Sun G, Zhang J, Ting S, Gonzales N and Aronowski J (2015). Dimethyl Fumarate protects brain from damage produced by intracerebral haemorrhage by mechanism involving Nrf2. Stroke ;46: 1923-1928 et de l'œdème cérébralKunze R, Urrutia A, Hoffmann A, Liu H, Helluy X, PhamM,ReischlS,Korff TandMarti HH(2015). Dimethyl fumarate attenuates cerebral oedema formation by protecting the blood-brain barrier integrity. Experimental Neurology 266: 99-111.
Elle favoriserait également la formation des cellules dendritiques intervenant dans le système immunitaireGhoreschi K, Bruck J, Kellerer C et al. Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type II dendritic cells, J Exp Med, 2011;208:2291-2303.
Selon une étude de l'Université du Bénin, au Nigeria, elle semble atténuer l'amnésie induite par la scopolamine et le stress oxydatif chez la sourisIniaghe, L. O., Okpakpor, E. E., Edosuyi, O. O., Idemudia, O. E., & Adama, M. (2018). Dimethyl fumarate attenuates scopolamine induced amnesia and oxidative stress in mice. West African Journal of Pharmacy, 29(2), 127-139..
Effets secondaires : L'administration de ce principe actif chez des patients a conduit au développement de lymphopénie sévère. En cas d'utilisation thérapeutique de cette molécule l'hémogramme du patient doit être étroitement surveillé.
Des tests sur le modèle animal (souris de laboratoire) ont été faits pour tester son utilité contre le cancerFumaric acid esters from Germany may offer help in severe psoriasis. | Internal Medicine News (novembre, 2005)BBC News Online | Health | Food extract boosts cancer drug.
Autres Il est aussi utilisé comme pesticide (fongicide inhibant le développement des moisissures).
Risques Il a été démontré que le fumarate de diméthyle est un allergène sensibilisant à de très faibles concentrations, produisant des eczémas très prononcés et étendus, qu'il est difficile de traiter. Des concentrations aussi basses que peuvent conduire à des réactions allergiquesRantanen, Tapio. The cause of the Chinese sofa/chair dermatitis epidemic is likely to be contact allergy to dimethylfumarate, a novel potent contact sensitizer. British Journal of Dermatology, Volume 159, Issue 1, Pages 218-221. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2008.08622.x. Il n'existe que quelques allergènes aussi puissants. Symptômes : dermatose allergique, caractérisée par des démangeaisons, éruptions cutanées allant jusqu'aux phlyctènes (cloques) et plus rarement œdèmes généralement centrés sur la zone de peau qui a été en contact (direct ou indirect) avec le produit (fauteuil, chaussures, vêtements, contenus de sachets fongicides...), troubles de la digestion (en cas d'ingestion). Des mécanismes d'irritation et de sensibilisation semblent conjointement expliquer ces symptômes. Le contact répété avec un objet contaminé conduit à une persistance ou à une aggravation des symptômes. Des patients se sont plaints de symptômes persistants, même après disparition de la source de DMFu de leur environnement.
Concernant ses utilisations médicamenteuses, contre la sclérose en plaques, un essai clinique multicentrique de phase 2, randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle, a été lancé en 2020. Il apportera des données sur l'efficacité et l'innocuité de Tecfidera dans ce cadre.
Problèmes de santé publique En Finlande et au Royaume-Uni