Les antipsychotiques (qui luttent contre les symptômes productifs des épisodes psychotiques), anciennement appelés neuroleptiques (du grec neuron, « nerf » et leptos, « qui affaiblit »), ou tranquillisants majeurs, sont des médicaments psychotropes de la classe des psycholeptiques. Ils sont utilisés pour traiter les troubles psychotiques, les troubles de l'humeur résistants ou avec des symptômes psychotiques, les états d'agitation sévère avec agressivité, les troubles du comportement et le syndrome de Gilles de la Tourette.
Hors de leurs autorisations initiales, on les voit prescrits (et mésusés) dans le traitement du trouble obsessionnel compulsif résistant, de l'anxiété sévère résistante, de l'insomnie sévère ou dans le syndrome de stress post-traumatique car ils possèdent, pour la plupart, des effets anxiolytiques et sédatifs puissants.....
Dans le traitement des troubles et des affections psychiatriques comportant des symptômes productifs (avec notamment des hallucinations, un délire et une agitation psychomotrice), incluant la schizophrénie et le trouble du spectre bipolaire de type I, on admet généralement que ces symptômes productifs vont mieux répondre aux antipsychotiques que les symptômes déficitaires (anhédonie, émoussement affectif, alogie, aboulie, retrait social, pauvreté du discours, apragmatisme, réduction des expressions émotionnelles et apathie) et que les symptômes cognitifs (problèmes de concentration, troubles de la mémoire,...).
Une première génération d'antipsychotiques, connus primairement sous le nom de « neuroleptiques » a été découverte en 1951 par Henri Laborit, lors de la découverte de la chlorpromazine (commercialisée en France sous le nom Largactil). La plupart des antipsychotiques de seconde génération ont été développés plus récemment, dans les années 1990, sauf la clozapine (Leponex) qui a été découverte en 1950 et testée en clinique dès 1970. Ces deux classes ont des profils d'effets indésirables différents.
Ces médicaments agissent au niveau de la transmission synaptique : Les antipsychotiques de première génération vont majoritairement être antagonistes (ou « bloqueurs ») des récepteurs dopaminergiques de type D2. Les antipsychotiques de seconde génération vont le plus souvent être antagonistes des récepteurs D2 mais aussi des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A (avec comme exception l'amisulpride (Solian)). Les antipsychotiques de troisième génération vont, au lieu de bloquer complètement les récepteurs dopaminergiques D2, moduler leur activité : on parle d'agonistes-D2 partiels. Leur mécanisme d'action ne s'arrête pas aux récepteurs sérotoninergiques et dopaminergiques : chaque antipsychotique va agir différemment des autres et peut également avoir des actions sur les récepteurs adrénergiques, cholinergiques (muscariniques) et histaminergiques, ainsi que, pour certains des plus récents, des actions sur les transporteurs monoaminergiques intrasynaptiques, et donc sur la recapture de ces neurotransmetteurs. Ils peuvent aussi affecter le système glutamatergique. Cet élargissement de leur action peut être bénéfique, en améliorant certains symptômes, mais peut être à l'origine d'effets indésirables.
On peut, par souci de précision, désigner une molécule par rapport à son mécanisme d'action principal, par exemple « D2 et 5-HT2A-antagoniste » ou « D2 et D3-antagoniste », pour tenir compte de l'hétérogénéité des mécanismes d'action des antipsychotiques.
La recherche scientifique actuelle vise principalement à diminuer leurs effets indésirables et à leur donner des propriétés leur permettant d'améliorer les symptômes déficitaires, thymiques (liés à l'humeur) et cognitifs..
Terminologie La différence d'usage entre les termes « antipsychotique » et « neuroleptique » recouvre à la fois une dimension historique, linguistique mais aussi théoriqueSur ce sujet, voir aussi l'article What’s in a name? The evolution of the nomenclature of antipsychotic drugs, Caroline King and Lakshmi N.P. Voruganti, J Psychiatry Neurosci. 2002 May; 27(3): 168–175.. Historiquement, le terme « neuroleptique » est apparu sous la plume des deux médecins français Jean Delay et Pierre Deniker découvreurs des effets antipsychotiques de la chlorpromazine. Le premier usage de ce terme daterait d'une publication de 1955Delay et Deniker (1955), Bull. de l'Acad. Nat. de Méd., 139, 145 ds NED Suppl.2.. Le mot tire son origine des radicaux « neuro- » (qui a trait aux nerfs, nerveux) et « -leptique » (qui affecte en calmant, dérivé du grec « saisir »)Pierre Deniker, Qui a inventé les neuroleptiques ? Confrontations Psychiatriques, 1975, , 7-17..
Le terme « antipsychotique » tient son nom de l'action régulatrice sur les symptômes psychotiques qu'ont les médicaments de cette classe.
Depuis les années 2010, la communauté médicale recommande « antipsychotique », qui a l'avantage d'être plus facilement compréhensible du grand public, et qui dit clairement à quels patients est destiné ce type de traitement : « Actuellement, au terme de neuroleptique (rappelant surtout les effets secondaires sédatifs) est préféré celui d’antipsychotique (évoquant plutôt les effets thérapeutiques espérés) ».
Indications et usages vignette|L'aripiprazole est un exemple de molécule d'un traitement possible aux troubles psychotiques.
Troubles psychotiques dont la schizophrénie La principale indication des antipsychotiques est de diminuer la fréquence et l'intensité des symptômes positifs (hallucinations, délires…) de la schizophrénie. Ces traitements ne sont pas curatifs, ils sont symptomatiques : ils n'agissent pas sur la cause de la pathologie mais sur ses conséquences. Dès lors, l'arrêt du traitement, surtout s'il est abrupt, entraîne la réapparition des symptômes, et une possibilité de l'apparition de nouveaux symptômes, dus au syndrome de sevrage, selon la durée et l'intensité du traitement.
Efficacité Tous les antipsychotiques sont d'efficacité équivalente, seuls changent les effets indésirables. Seule la clozapine semble avoir une efficacité supérieure, surtout dans le traitement de la schizophrénie résistante. Elle est recommandée en cas d'échec de deux traitements antipsychotiques bien conduits (à une posologie suffisante, pendant une durée suffisante, et avec une observance correcte), la rendant un traitement de seconde intention dans ses autorisations de mise sur le marché.
À court terme (1-12 mois), les antipsychotiques sont efficaces pour réduire les symptômes de la schizophrénie chez 70 % des patients environ : les 30 % restants ne répondent pas ou peu aux antipsychotiquesPatients with poor response to antipsychotics have a more severe pattern of frontal atrophy: a voxel-based morphometry study of treatment resistance in schizophrenia.
À moyen terme (12-24 mois), l'efficacité des antipsychotiques diminue à cause de la neuroadaptation. Selon certaines études, les antipsychotiques restent efficaces à moyen terme1976, Schizophrenia -- A Follow-up Study of Results of Treatment], Philip R. A. Stay Over Two May ; A. Hussain to Five Years Tuma ; Coralee Yale ; Penelope Potepan ; Wilfrid J. Dixon.Guided discontinuation versus maintenance treatment in remitted first-episode psychosis: relapse rates and functional outcome Wunderink L1, Nienhuis FJ, Sytema S, Slooff CJ, Knegtering R, Wiersma D., selon d'autres, le taux de rechute des patients dans un épisode psychotique est plus élevé avec les antipsychotiquesCarpenter W., McGlashan T. et Strauss J., « The treatment of acute schizophrenia without drugs: an investigation of some current assumptions », Am. J. Psychiatry, 1977, 134, 14–20.Rappaport M., Hopkins H., Hall K., Belleza T. et Silverman J., Are there schizophrenics for whom drugs may be unnecessary or contraindicated, Int. Pharmacopsychiatry, 1978, 13:100–11.Mathews S., Roper M., Mosher L. et Menn A., A non-neuroleptic treatment for schizophrenia: analysis of the two-year postdischarge risk of relapse, Schizophr. Bull., 1979, 5:322–32.Bola J, Mosher L. Treatment of acute psychosis without neuroleptics: two-year outcomes from the Soteria Project. J Nerv Ment Dis 2003;191:219–29..
À long terme (au-delà de 2 ans), peu d’études ont été réalisées. La première étude (non-randomisée) montre un taux de rétablissement nettement supérieur chez les patients ayant arrêté les antipsychotiques par rapport à ceux ayant continué (40 % contre 12,5 % après sept ans et demi, 40 % contre 5 % après quinze ans)Martin Harrow et Thomas H. Jobe, Factors Involved in Outcome and Recovery in Schizophrenia Patients Not on Antipsychotic Medications: A 15-Year Multifollow-Up Study.M. Harrow, T. H. Jobe et R. N. Faull, Does treatment of schizophrenia with antipsychotic medications eliminate or reduce psychosis? A 20-year multi-follow-up study.. La deuxième étude (randomisée) montre un taux de rétablissement sensiblement supérieur chez les patients ayant suivi un protocole de sevrage progressif par rapport à ceux ayant poursuivi le traitement en continu (40 % contre 18 % après sept ans)..
En 2015, une revue systématique de la littérature scientifique arrive à la conclusion qu'il n'existe pas de preuve d'efficacité des antipsychotiques au-delà de deux ans, par rapport à l'absence de traitement, mais pas de preuve d'aggravation du pronostic non plus. Des études plus récentes sont cependant plus optimistes et il semble que les antipsychotiques gardent leurs efficacités pour certains patients schizophrènes (environ 20%), bien qu'il s'agisse d'une minorité des patients traités par antipsychotique. Les antipsychotiques restent le moyen le plus efficace de prévenir une rechute disponible dans l'arsenal thérapeutique.
Troubles du spectre bipolaire
Les antipsychotiques sont utilisés dans le traitement des troubles bipolaires, notamment dans les formes délirantes ou à polarité maniaque majoritaire. Les antipsychotiques utilisés sont généralement ceux de seconde génération, notamment la quétiapine ou l'aripiprazole, le plus souvent en association avec un thymorégulateur comme le lithium ou certains antiépileptiques.
Trouble de la personnalité borderline
Les antipsychotiques sont utilisés chez les patients souffrant de trouble de la personnalité borderline, principalement pour traiter les comorbidités psychiatriques entourant la pathologie. Les antipsychotiques sont ainsi utilisés dans cette pathologie pour diminuer entre autres l'anxiété, l’impulsivité, les comportements et idées suicidaires, les pensées paranoïdes ou l'agressivité https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6007581/.
Le trouble borderline n’ayant été que très peu étudié sur le plan pharmacologique, il n’existe que peu d’études sur le traitement symptomatique de ce trouble. Cependant, il y en a eu quelques-unes sur plusieurs médicaments.
Parmi les antipsychotiques de seconde génération, la quétiapine était la plus étudiée et utilisée en clinique avec l’olanzapine ; il en ressort qu’elle diminue les comportements agressifs et hostiles, l’anxiété et la dépression.
L’olanzapine quant à elle semblait améliorer l’anxiété, la paranoïa, l’agressivité, l’impulsivité et la colère.
La rispéridone améliorerait la suspicion, l’hostilité, la dépression et le manque d’énergie.
L’aripiprazole améliorerait l’impulsivité, les symptômes psychotiques et la dépression.
Quant à la palipéridone, le métabolite actif de la rispéridone, elle semblait surtout agir sur la dissociation, la colère et l’impulsivitéhttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6007581/.
Les antipsychotiques de première génération, beaucoup moins utilisés et étudiés dans cette population ont tout de même bénéficié de quelques recherches, notamment l’halopéridol et la loxapine.
L’halopéridol semble améliorer la dysrégulation émotionnellehttps://congresfrancaispsychiatrie.org/neurobiologie-des-troubles-de-personnalite-borderline-et-strategies-therapeutiques-quoi-de-neuf/.
La loxapine est surtout efficace contre l’agitation en cas d’urgencehttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26448403/.