La polykystose rénale autosomique dominante (PKD), aussi appelée maladie rénale polykystique ou encore Rein polykystique autosomique dominant est la plus fréquente des maladies héréditaires monogéniques du rein. Elle se caractérise par l’apparition lente et progressive de kystes principalement au niveau des reins.
Presque 10 % des individus sous rein artificiel souffrent de cette maladie. À la différence de la polykystose rénale type récessif, elle se manifeste rarement dans la période néonatale. Toutes les personnes atteintes n'évoluent pas vers l'insuffisance rénale.
Tous les autres organes peuvent être atteints comme le foie, le pancréas, les vésicules séminales et les vaisseaux sanguins. Les kystes hépatiques sont la manifestation extrarénale la plus fréquente. La rupture d'un anévrisme des artères cérébrales est une complication grave.
Les maladies proches incluent les polykystoses rénales type 1, type 2, type 3 et la maladie de Potter type 3.
Étiologie C'est une affection de transmission autosomique dominante. Deux gènes peuvent être mutés dans la polykystose rénale autosomique dominante (PKD). Dans 85 % des cas, il s'agit de PKD1 et dans 15 % des cas de PKD2. Certaines mutations impliquant d'autres gènes comme le () ou le ont été identifiées plus récemment, mais ne concernent qu'une minorité de cas diagnostiqués.
PKD1 est localisé sur le chromosome 16 (16p13). c'est un gène de 52 Kb comportant 46 exons transcrits en un ARNm de 14 kb qui est traduit en une protéine membranaire de 4302 amino acides la polycystine-1 (PC-1). Sa fonction précise est inconnue. PKD2 est localisé sur le chromosome 4 (4q21). c'est un gène de 68 kb comportant 15 exons transcrit en un ARNm de 5 kb traduit en une protéine membranaire de 968 amino acides, la polycystine-2 (PC-2). La polycystine-2 est un canal calcique de la famille TRP.
Les deux protéines s'associent pour moduler de nombreuses voies de signalisation (JAK/STAT, protéines G hétérotrimériques, c-Jun, ERK, AP-1, Id2, p21, etc). Elles jouent un rôle dans le contrôle de la prolifération cellulaire et dans le maintien de la polarité cellulaire. Leur expression est ubiquitaire. Elles sont toutes les deux localisées dans le cil primaire. Leur présence à ce niveau dans la cellule épithéliale rénale permet probablement de sentir le flux urinaire. La polykystose rénale autosomique dominante est donc une ciliopathie.
Il existe une grande variabilité dans l'expression clinique de la PKD. Cette variabilité est génétiquement contrôlée. Les mutations sont privées : il n'y a pas de mutations récurrentes. Les patients mutés dans PKD1 ont un âge moyen de mise en dialyse de 54 ans contre 74 ans pour ceux mutés dans PKD2Hateboer N, van Dijk MA, Bogdanova N et als. Comparison of phenotypes of polycystic kidney disease types 1 and 2, Lancet, 1999;353:103-107. Le siège de la mutation dans PKD1 a aussi un impact sur la sévérité de la maladie rénale et extra rénale.
Les kystes se développent aux dépens de 1 à 2 % des néphrons alors que toutes les cellules rénales portent la mutation de PKD1 ou PKD2. Le développement des kystes est secondaire à l'apparition d'un deuxième coup moléculaire (mutation somatique) dans le gène PKD1 ou PKD2. L'apparition des kystes dépend de cet événement. Ce modèle permet de comprendre la variabilité d'expression de la maladie. La fréquence de survenue des kystes dépend de la fréquence des mutations somatiques dans les cellules rénales. La PKD peut donc être considéré comme une maladie autosomique récessive à l'échelon cellulaire.
5 à 10 % des patients portent une mutation de novo. La maladie sous sa forme homozygote semble létale in utero.
Prévalence Elle est de 1 sur 750 à 1000 naissancesOZ Dalgaard, Bilateral polycystic disease of the kidneys: a follow-up of two hundred and eighty-four patients and their families, Acta Med Scand 328 (1957) (suppl), pp. 1–255CG Iglesias, VE Torres, KP Offord, KE Holley, CM Beard and LT Kurland, Epidemiology of adult polycystic kidney disease, Olmsted County, Minnesota, Am J Kidney Dis 2 (1983), pp. 630–639. Elle semble plus rare au JaponE Higashihara, K Nutahara and M Kojima et al., Prevalence and renal prognosis of diagnosed autosomal dominant polycystic kidney disease in Japan, Nephron 80 (1998), pp. 421–427.
Description La polykystose rénale autosomique dominante est une maladie systémique. Il existe des manifestations secondaires à la présence des kystes ou d'une maladie du tissu élastique et du muscle lisse, avec atteintes rénales et extrarénales. Les deux complications majeures sont le développement de l'insuffisance rénale chronique et les anévrismes des artères cérébrales. Le diagnostic peut être posé devant une de ces manifestations cliniques, mais de plus en plus lors du dépistage familial.
Manifestations rénales
Les dilatations kystiques atteignent à la fois les canalicules biliaires et les néphrons. Les complications rénales de cette polykystose sont liées au développement, à la désorganisation, et à la destruction du parenchyme rénal normal par les kystes rénaux. La sévérité de l'atteinte rénale est directement corrélée au volume des reins. L’aspect est rare et ressemble souvent à une polykystose rénale type récessif mais d’apparition est beaucoup plus tardive (vers 28, 32 semaines) avec absence d’anomalie du liquide amniotique. Une échographie rénale des parents est une aide pour le diagnostic. Tous les individus porteurs d'une mutation dans le gène PKD1 ou PKD2 développeront des kystes rénaux (pour les formes liées à PKD1, l'absence de kystes rénaux après 30 ans élimine le diagnostic.
La polykystose rénale autosomique dominante a une grande variabilité de présentation. Cette variabilité est visible au sein d'une même famille et s'exprime sur toutes les manifestations de la maladie. En d'autres termes la présentation clinique du parent atteint ne permet pas de prédire le devenir de l'enfant atteint. La seule manifestation clinique récurrente dans une famille est la survenue d'anévrismes des artères cérébrales. Le risque pour les membres de la fratrie de présenter une telle complication si un des membres est atteint est de 25 %.
Les anomalies fonctionnelles rénales sont souvent les premiers signes cliniques. Le plus précoce est la perte de capacité de concentration normale des urines, constatée fréquemment dès l'enfanceVE Torres, Water for ADPKD? Probably, yes, J Am Soc Nephrol, 2006;17;2089–2091, conduisant à l'apparition d'un syndrome polyuropolydipsique. Il existe d'autres anomalies modifiant la composition biochimique des urines. Elles sont responsables, en partie, de l'augmentation du risque de lithiases et de l'hypertension artérielle. Le débit sanguin rénal est également diminué, contribuant à cette dernière complication.
L’hypertension artérielle est une complication précoce qui doit être systématiquement recherchée dès l'adolescence, même en l'absence d'insuffisance rénale. Sa gravité est corrélée avec le pronosticGabow PA, Johnson AM, Kaehny WD et al. Factors affecting the progression of renal disease in autosomal-dominant polycystic kidney disease, Kidney Int, 1992;41:1311-1319. Il s'agit actuellement d'une des rares complications traitables de la maladie. Elle serait due, en partie, à l'activation du système rénine-angiotensineChapman AB, Johnson A, Gabow PA, Schrier RW, The renin-angiotensin-aldosterone system and autosomal dominant polycystic kidney disease, N Engl J Med, 1990;323:1091-1096 dont la diminution du débit sanguin rénal pourrait être une cause favorisante. Cette hypertension, si elle n'est pas traitée, augmente sensiblement le risque d'insuffisance rénale.
Les douleurs rénales sont fréquentes (plus de 60 % des adultesZH Bajwa, KA Sial, AB Malik, TI Steinman, Pain patterns in patients with polycystic kidney disease, Kidney Int, 2004;66;1561–1569). Elles traduisent soit une augmentation importante du volume rénal qui comprime les tissus autour du rein, soit une complication : hémorragie intrakystique (qui sont cependant souvent silencieuses), infection de kystes, lithiase. L'augmentation du volume rénal peut modifier la statique lombaire et être responsable de lumbago.
La lithiase apparaît chez 20 % des malades. Ce sont des lithiases d’acide urique ou d’oxalate de calcium. Les infections rénales et vésicales sont principalement provoquées par Escherichia coli. Le risque de cancer du rein n'est pas augmenté.
L'hématurie (présence de sang dans les urines), qu'elle soit macroscopique (urines rouges) ou microscopique (sang révélé seulement à l'analyse des urines), se voit dans près de 60 % des casGrantham JJ, Autosomal dominant polycystic kidney disease, N Eng J Med, 2008;359:1477-1485. L’insuffisance rénale chronique terminale nécessitant le recours à un traitement substitutif (dialyse ou transplantation) survient chez 50 % des patients. La moitié des patients porteurs d'une mutation dans PKD1 se complique d'une insuffisance rénale terminale au-delà de 54 ans. La fréquence de cette complication s'accroît ensuite avec l'âge. Pour PKD2, la sévérité est moins grande puisque la moitié des patients sont en dialyse à 74 ans. Le pronostic de l'insuffisance rénale chronique terminale est meilleur pour les patients présentant une polykystose de type dominant que pour les autres causes. Il existe une meilleure survie aussi bien en hémodialyse qu'en transplantation rénale des polykystiques. Le degré de l'insuffisance rénale est fortement corrélé avec la taille des reins.
Manifestations hépatiques Les kystes hépatiques sont fréquents et leur prévalence varie avec la méthode diagnostique utilisée (beaucoup plus fréquent à l'IRM, plus sensible, qu'à l'échographie. Ils sont le plus souvent silencieux.
Ils ne se compliquent pas d'insuffisance hépatique. La complication la plus fréquente est liée au développement d'un gros foie qui peut comprimer les organes alentour et en particulier le tube digestif. L'augmentation parfois très importante du volume hépatique est responsable de douleur ou d'une impression de lourdeur. Les autres complications des kystes sont l’infection ou l’hémorragie intrakystique.
Manifestations cardiaques et vasculaires La complication la plus redoutable est liée à la présence d'anévrismes des artères cérébrales. Ils touchent un peu moins de 10 % des patientsRinkel GJ, Djibuti M, Algra A, van Gijn J, Prevalence and risk of rupture of intracranial aneurysms: a systematic review, Stroke, 1998;29:251-256 et leur fréquence passe à 25 % en cas d'antécédents familiauxPirson Y, Chauveau D, Torres V, Management of cerebral aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney disease, J Am Soc Nephrol, 2002;13:269-276. Ils peuvent être asymptomatiques ou se compliquer de rupture responsable d'accidents vasculaires cérébraux hémorragiques. L'âge de survenue moyen de la rupture est de 39 ans contre 60 ans dans la population générale. Les facteurs de risque de rupture sont le siège de la mutation dans PKD1, la taille de l'anévrisme, l'hypertension artérielle et le tabagisme. Le dépistage systématique est proposé dans les familles à haut risque. Il repose sur la réalisation d'une angioIRM ou d'un scanner cérébral. S'il existe un anévrisme il est possible de proposer un traitement préventif reposant sur une exclusion de celui-ci par voie endovasculaire ou par voie chirurgicale. Dans les familles à risque la première angioIRM doit être proposée à 20 ans et réalisée tous les 10 ans si elle est normale.