Un locus de trazo cuantitativo ou QTL (do inglés quantitative trait locus) é unha sección de ADN (o locus) que se correlaciona cunha variación nun fenotipo (o trazo ou carácter cuantitativo). O locus de trazo ou carácter cuantitativo está ligado ou contén os xenes que controlan ese fenotipo. Os QTLs mápanse identificando que marcadores moleculares (como SNPs ou AFLPs) se correlacionan co trazo observado. Este é a miúdo un paso inicial na identificación e secuenciación dos xenes exactos que causan a variación no trazo.
Os trazos cuantitativos son fenotipos (características) que varían gradualmente e que poden ser atribuídas a efectos polixénicos, é dicir, o produto de dous ou máis xenes e das influencias ambientais.
Historia
Os principios da herdanza mendeliana foron descubertos a mediados do século XIX e redescubertos a principios do século XX. A medida que as ideas de Mendel se espallaron os xenetistas empezaron a conectar as leis de Mendel da herdanza de factores sinxelos coa evolución darwinista. Para os primeiros xenetistas non estaba claro que a variación gradual en trazos como o tamaño corporal (é dicir, dominancia incompleta) fose causada pola herdanza de factores xenéticos sinxelos. Aínda que o propio Darwin observou que as características endogámicas de razas peculiares de pombas se herdaban de acordo coas leis de Mendel (malia que Darwin non coñecía as leis de Mendel naquel momento), non era obvio que estas características seleccionadas por criadores de razas de pombas puidesen explicar de maneira similar as variacións cuantitativas na natureza.
Un intento temperán feito por William Ernest Castle de unificar as leis da herdanza mendeliana coa teoría de especiación de Darwin supoñía a idea de que as especies se fan diferentes unhas doutras a medida que algunha das especies adquire un novo factor mendeliano. As conclusións de Castle estaban baseadas na observación de que novos trazos que poden ser estudados no laboratorio e que mostran patróns de herdanza mendeliana reflicten unha gran desviación do tipo silvestre, e Castle cría que a adquisición de tales características é a base da "variación descontinua" que caracteriza a especiacion. Darwin discutiu a herdanza de características mutantes similares pero non o considerou un requisito para a especiación. En vez diso, Darwin usou a emerxencia de tales características en poboacións endogámicas como evidencia de que a mutación pode ocorrer aleatoriamente en poboacións reprodutoras, o que é unha premisa central do seu modelo de selección na natureza. En etapas posteriores da súa carreira, Castle refinaría o seu modelo de especiación para permitir que pequenas variacións contribúan á especiación co paso do tempo. Tamén puido demostrar este punto por cruzamento selectivo de poboacións de ratas de laboratorio para obter un fenotipo chamado hooded (cunha pigmentación no corpo que parece que ten unha carapucha) en varias xeracións.http://www.genetics.org/content/36/3/254.long
Os intentos de Castle foron quizais os primeiros intentos feitos na literatura científica de dirixir por selección artificial a evolución dun trazo cunha variación subxacente continua, aínda que a práctica fora empregada amplamente no desenvolvemento da agricultura e gandería para obter plantas e gando con características favorables das poboacións que mostran variación cuantitativa en trazos como o tamaño corporal ou rendemento dos grans.
Os traballos de Castle están entre os primeiros intentos de unificar as leis daquela acabadas de redescubrir da herdanza mendeliana coa teoría de Darwin da evolución. Porén, pasarían case trinta anos ata que o marco teórico dos trazos complexos da evolución fose amplamente formalizado.http://www.genetics.org/content/16/2/97.long Nun resumo inicial da teoría da evolución da variación continua, Sewall Wright, un estudante graduado que se adestrou baixo a dirección de Castle, resumiu o pensamento contemporáneo sobre a base xenetica da variación natural cuantitativa: "A medida que continuaron os estudos xenéticos, mesmo se atopaba que as pequenas diferenzas mendelizan, e calquera carácter, suficientemente investigado, resultou estar afectado por moitos factores." Wright e outros formalizaron a teoría da xenética de poboacións na que se estivera traballando nos 30 anos anteriores, explicando como eses trazos poden ser herdados e crear poboacións con apareamento estables con características únicas. A xenética dos trazos cuantitativos hoxe fai uso das observacións de Wright sobre as relacións estatísticas entre xenotipo e fenotipo en familias e poboacións para comprender como certas características xenéticas poden afectar á variación en poboacións naturais e derivadas.
Trazos cuantitativos
A herdanza polixénica é a herdanza dunha característica fenotípica (trazo) que é atribuíble a dous ou máis xenes e pode ser medida cuantitativamente. A herdanza multifactorial é a herdanza polixénica que tamén inclúe interaccións co ambiente. A diferenza dos trazos monoxénicos, os trazos polixénicos non seguen os patróns da herdanza mendeliana (categorías discretas), senón que os seus fenotipos varían tipicamente ao longo dun gradiente continuo representado por unha curva campá de distribución normal..
Un exemplo de trazo polixénico é a variación da cor da pel humana. Varios factores xénicos que determinan a cor pa pel natural dunha persoa, que modifican só un deses xenes pode cambiar a cor da pel lixeiramente ou, nalgúns casos, como en SLC24A5, moderadamente. Moitas desordes con compoñentes xenéticos son polixénicas, incluíndo o autismo, cancro, diabetes e moitas outras. A maioría das características fenotípicas son o resultado da interacción de múltiples xenes.
Exemplos de enfermidades consideradas un resultado dunha etioloxía multifactorial son:
Malformacións conxénitas Padal fendido Dislocación conxénita de cadeiraEmery's Elements of Medical Genetics Defectos cardíacos conxénitos Defectos do tubo neural Estenose pilórica Pé equinovaro Enfermidades que comezan na idade adulta Diabetes mellitus Cancro Glaucoma Hipertensión arterial Enfermidade cardíaca isquémica Depresión maníaca Esquizofrenia Psoríase Enfermidades tiroides Enfermidade de Alzheimer
As enfermidades herdadas multifactorialmente considérase que son a maioría dos trastornos xenéticos humanos que orixinan hospitalizacións ou coidados especiais.
Os trazos multifactoriais en xeral
Son os trazos controlados tanto polo ambiente coma por un factor xenético. Usualmente, os trazos multifactoriais, ademais dos casos de enfermidades, resultan no que vemos como características continuas en organismos, especialmente en humanos como: altura, cor da pel, e masa corporal. Todos estes fenotipos son complicados pola gran cantidade de interaccións que hai entre os xenes e os efctos ambientais. A distribución continua de trazos como a altura e a cor da pel descritas antes, reflicte a acción de xenes que non manifestan os típicos patróns de dominancia e recesividade. En vez diso, as contribucións de cada locus implicado crese que son aditivas. Os autores distinguiron este tipo de herdanza como polixénica, ou cuantitativa.
Así, debido á natureza dos trazos polixénicos, a herdanza non segue o mesmo patrón que un simple cruzamento monohíbrido ou dihíbrido. A herdanza polixénica pode explicarse como herdanza mendeliana en moitos loci, que ten como resultado un trazo con distribución normal. Se n é o número de loci implicados, entón os coeficientes da expansión binomial de (a + b)2n dará a frecuencia da distribución da combinación de n alelos. Para un n suficientemente alto, esta distribución binomial empezará a lembrar unha distribución normal. Desde este punto de vista, unha doenza farase aparente nun dos extremos da distribución, superado un determinado valor limiar. Esperaranse estados de enfermidade de gravidade crecente canto máis se pase do limiar e máis lonxe da media estatística.
Tipicamente, os QTLs determinan trazos biolóxicos continuos (que varían de forma gradual continua, como a altura) a diferenza dos trazos discretos (que teñen só dous ou varios valores concretos do carácter; por exemplo, os chícharos de superficie lisa ou engurrada dos experimentos de Mendel).
Ademais, un só trazo fenotípico é xeralmente determinado por moitos xenes. En consecuencia moitos QTLs están asociados cun só trazo.
Un locus de trazo cuantitativo (QTL) é unha rexión do ADN que está asociada cun determinado trazo fenotípico. Estes QTLs están xeralmente en distintos cromosomas. Coñecer o número de QTLs que explica a variación no trazo fenotípico informa da arquitectura xenética do trazo. Pode servir para saber que a altura dunha planta, por exemplo, está controlada por moitos xenes cada un cun pequeno efecto, ou por uns poucos xenes con grande efecto. Outro uso dos QTLs é para identificar os xenes candidatos responsables de orixinar un trazo. Unha vez que se identifica que unha rexión do ADN contribúe ao fenotipo, esta pode ser secuenciada. A secuencia de ADN dos xenes desta rexión pode ser comparada coas dunha base de datos de ADN de xenes con función coñecida.
Nun desenvolvemento recente, as análises de QTL clásicas son combinadas con perfís de expresión xénica, como as micromatrices de ADN. Estes QTLs de expresión QTLs (eQTLs) describen elementos de control que actúan en cis e en trans da expresión de xenes que xeralmente están asociados a enfermidades. Os efectos epistáticos observados foron útiles para identificar o xene responsable por unha validación cruzada de xenes dentro dos loci interaccionantes coa información contida en bases de datos de rutas metabólicas e na literatura científica.
Enfermidades herdables e herdanza multifactorial miniatura|right|Unha QTL para a osteoporose no cromosoma 20 humano.
As mutacións que orixinan un estado de enfermidade adoitan ser recesivas, polo que ambos os alelos presentes deben ser mutantes para que a enfermidade se exprese fenotipicamente. Unha enfermidade ou síndrome pode tamén ser o resultado da expresión de alelos mutantes en máis dun locus. Cando intervén máis dun xene, con ou sen causantes ambientais, dicimos que a enfermidade é resultado de herdanza multifactorial.
Cantos máis xenes estean implicados no cruzamento, máis se parecerá a distribución xenotípica á distribución normal ou de Gauss. Isto mostra que a hedanza multifactorial é polixénica, e que as frecuencias xenéticas poden ser preditas por medio dun cruzamento mendeliano polihíbrido. As frecuencias fenotípicas son un asunto diferente, especialmente se se ven complicadas polo efecto de factores ambientais.
O paradigma da herdanza polixénica que se utilizou para definir a enfermidade multifactorial encontrou moita oposición. Turnpenny (2004) discutiu como a herdanza polixénica non pode explicar algunhas enfermidades como o inicio da diabetes melitus tipo I, e que en casos coma estes non todos os xenes se cre que fan unha contribución igual.
O que se acepta como herdanza polixénica é que todos os loci implicados fan unha contribución igual aos síntomas da enfermidade. Isto debería orixinar unha curva de distribución normal de xenotipos. Cando non se produce isto, a idea de herdanza polixénica non se pode soster para esa enfermidade.
Ademais dos exemplos anteriores de enfermidades con compoñente xenético e ambiental hai outros como o eccema, dermatite;espiña bífida, e a anencefalia (cranio aberto). Aínda que a esquizofrenia os biopsiquiatras consideran amplamente que ten unha causa multifactorial xenética, non se puideron determinar marcadores xenéticos características con seguridade.
Mapado de QTL
miniatura|dereita|Exemplo dun escaneado de xenoma completo para QTL para a osteoporose.