A morte celular programada (MCP) é un programa intracelular que leva á morte dunha célula, que pode ter lugar de diversas formas. A morte celular programada lévase a cabo por medio dun proceso biolóxico regulado, que xeralmente confire vantaxes durante o ciclo de vida dun organismo. Por exemplo, a diferenciación dos dedos e dedas durante o desenvolvemento embrionario humano ocorre porque as células situadas entre os dedos (que inicialmente están unidos) sofren apoptose, e o resultado é que os dedos quedan separados. A MCP desempeña funcións fundamentais durante o desenvolvemento dos tecidos de plantas e animais.
A apoptose e a autofaxia son as principais formas de morte celular programada, mentres que a necrose considérase tradicionalmente un proceso non fisiolóxico que ocorre como resultado dunha infección ou lesión. A necrose é a morte dunha célula causada por factores externos, como traumas ou infeccións e ocorre de diferentes maneiras. Porén, recentemente, descubriuse unha forma de necrose programada, chamada necroptose, que foi considerada como unha forma alternativa de morte celular programada. Hipotetízase que a necroptose pode servir como un seguro de reserva da morte celular por apoptose, usado cando a sinalización da apoptose é bloqueada por factores externos e internos, como virus ou mutacións. Máis recentemente, descubríronse outros tipos de necrose regulada, que comparten varios eventos de sinalización coa necroptose e a apoptose.
Como a apoptose é a principal forma de morte celular programada, moitas veces ambos os termos aparecen usados como sinónimos. Non obstante, conforme se descubriron novos tipos de morte celular programada, este termo foi adquirindo un significado amplo.
Historia
O concepto de "morte celular programada" foi usado por Lockshin e Williams en 1964 en relación co desenvolvemento de tecidos de insectos, uns oito anos antes de que se acuñase o termo "apoptose". Desde entón, deses dous termos, MCP converteuse no que adquiriu un significado máis xeral.
As primeiras ideas sobre o mecanismo deste proceso chegaron co estudo de BCL2, que é o produto dun suposto oncoxene activado por translocacións cromosómicas que a miúdo se encontran no linfoma folicular. A diferenza doutros xenes do cancro, que promoven o cancro estimulando a proliferación celular, o BCL2 promovía o cancro evitando que as células do linfoma se matasen a si mesmas.
A MCP foi atraendo cada vez máis atención e esforzos de investigación. Esta tendencia foi subliñada coa concesión en 2002 do Premio Nobel de Fisioloxía ou Medicina a Sydney Brenner, H. Robert Horvitz e John E. Sulston polos seus traballos neste campo.
Tipos miniatura|dereita|Vías de transdución de sinais da apoptose. Apoptose ou morte celular de tipo I. Autofáxica ou morte celular de tipo II (citoplásmica: caracterizada pola formación de grandes vacúolos que envolven os orgánulos nunha secuencia específica antes da destrución do núcleo celular).;e, para unha interpretación máis recente ver Outras: entre as que salienta a necroptose.
Apoptose
A apoptose é un proceso de MCP que pode ocorrer en organismos pluricelulares. Os eventos bioquímicos que conducen a cambios celulares característicos (morfolóxicos) e a morte. Estes cambios inclúen protrusións da membrana plasmática (blebs), encollemento celular, fragmentación do núcleo celular, condensación da cromatina e fragmentación do ADN cromosómico. Pénsase agora que, nun contexto de desenvolvemento, as células son inducidas a cometer suicidio mentres están en condicións homeostáticas; a ausencia de certos factores de supervivencia poden proporcionar o impulso para o suicidio. Parece haber variacións na morfoloxía e na bioquímica destas vías de suicidio; e algunhas encamiñan a célula á vía da "apoptose", outras seguen unha vía máis xeneralizada á deleción, pero ambas xeralmente están motivadas xenética e sinteticamente. Hai algunhas evidencias de que certos síntomas de "apoptose", tales como a activación das endonucleases poden ser falsamente inducidas sen entrar nunha fervenza xenética; porén, presumiblemente a verdadeira apoptose e a morte celular programada deben estar mediadas xeneticamente. Está tamén claro que a mitose e a apoptose están ligadas dalgún xeito e que o balance acadado depende de sinais recibidos do crecemento apropiado ou factores de supervivencia.
Autofáxica
A macroautofaxia, denominada a miúdo simplemente autofaxia, é un proceso catabólico que ten como resultado a degradación autofagosómica-lisosómica de contidos citoplásmicos voluminosos, agregados de proteínas anormais, e orgánulos que están en exceso ou danados.
A autofaxia está xeralmente activada polas condicións de privación de nutrientes pero foi tamén asociada con procesos fisiolóxicos e patolóxicos como o desenvolvemento, diferenciación, doenzas neurodexenerativas, estrés, infección e cancro.
Mecanismo
Un regulador fundamental da indución da autofaxia é a quinase mTOR, a cal, cando se activa, suprime a autofaxia e cando non se activa promóvea. Tres serina/treonina quinases relacionadas, as quinases similares a UNC-51 -1, -2, e -3 (ULK1, ULK2, UKL3), os cales xogan un papel similar ao de Atg1 de lévedos, actúan augas abaixo do complexo mTOR. ULK1 e ULK2 forman un gran complexo cun homólogo de mamíferos dun produto do xene (Atg) relacionado coa autofaxia (mAtg13) e a proteína armazón FIP200. O complexo PI3K de clase III, que contén hVps34, Beclina-1, p150 e a proteína similar a Atg14 ou o xene asociado á resistencia á irradiación ultravioleta (UVRAG), son necesarias para a indución da autofaxia.
Os xenes ATG controlan a formación de autofagosomas por medio dos complexos ATG12-ATG5 e LC3-II (ATG8-II). ATG12 está conxugado con ATG5 nunha reacción similar á da ubiquitina que require ATG7 e ATG10. Despois, o conxugado Atg12–Atg5 interacciona non covalentemente con ATG16 para formar un gran complexo. A LC3/ATG8 é clivada no seu C-terminal pola ATG4 protease para xerar o LC3-I citosólico. A LC3-I está conxugada coa fosfatidiletanolamina tamén nunha reacción similar á da ubiquitina que require Atg7 e Atg3. A forma lipidada de LC3, coñecida como LC3-II, está unida á membrana do autofagosoma.
A autofaxia e a apoptose están conectadas tanto positivamente coma negativamente, e hai unha ampla comunicación (crosstalk) entre ambas. Durante a deficiencia de nutrientes, a autofaxia funciona como un mecanismo prosupervivencia; porén, a excesiva autofaxia pode conducir á morte celular, un proceso morfoloxicamene distinto da apoptose. Varios sinais proapoptóticos, como TNF, TRAIL e FADD, tamén inducen a autofaxia. Ademais, Bcl-2 inhibe a autofaxia dependente de Beclina-1, funcionando así ambos como un regulador prosupervivencia e antiautofáxico.
Outros tipos
Ademais dos dous tipos anteriores de MCP, descubríronse outras vías. Estas rutas alternativas á morte celular, chamadas "morte celular programada non apoptótica" (ou "morte celular programada independente da caspase" ou "necroptose"), son tan eficientes coma a apoptose e poden funcionar como mecanismos de seguridade ou como o tipo principal de MCP.
Outras formas de morte celular programada inclúen a anoikis, case idéntica á apoptose excepto na súa indución; a cornificación, unha forma de morte celular exclusiva dos ollos; a excitotoxicidade; ferroptose, unha forma dependente de ferro de morte celular e a dexeneración walleriana.
A necroptose é unha forma programada de necrose, ou morte celular inflamatoria. Convencionalmente, a necrose está asociada coa morte celular non programada que se orixina por danos celulares ou a infiltración de patóxenos, en contraste coa morte celular programada organizada pola vía da apoptose.
A eriptose é unha forma de morte por suicidio de eritrocitos.
A aponecrose é un híbrido da apoptose e a necrose e refírese a un proceso apoptótico incompleto que é completado pola necrose.Formigli L et al aponecrosis: morphological and biochemical exploration of a syncretic process of cell death sharing apoptosis and necrosis. Journal Cellular Physiology 182(1): 41-49 (2000)
A NETose é un proceso de morte celular xerado por trampas extracelulares de neutrófilos (NETs).
As células de plantas sofren procesos particulares de MCP similares á morte celular autofáxica. Porén, algunhas características comúns da MCP están altamente conservadas en plantas e metazoos.
Factores atróficos
Un factor atrófico é unha factor natural que causa que unha célula morra. Son factores atróficos comúns:Chapter 10: All the Players on One Stage from PsychEducation.org
Diminución da carga de traballo da célula. Perda de innervación. Diminución da irrigación sanguínea. Nutrición inadecuada. Perda de estimulación endócrina. Senilidade. Compresión.
Papel no desenvolvemento do sistema nervioso
A expansión inicial do sistema nervioso en desenvolvemento é compensada pola eliminación de neuronas durante o proceso. Durante o desenvolvemento do sistema nervioso case o 50% das neuronas en desenvolvemento son eliminadas de forma natural por morte celular programada (MCP). A MCP no sistema nervioso foi primeiramente recoñecida en 1896 por John Beard. Desde entón propuxéronse varias teorías para comprender a súa importancia biolóxica durante o desenvolvemento neural.
Papel no desenvolvemento neural
A MCP no sistema nervioso en desenvolvemento observouse en células proliferantes e tamén en células posmitóticas. Unha teoría suxire que a MCP é un mecanismo adaptativo para regular o número de células proxenitoras. En humanos, a MCP en células proxenitoras empeza na 7ª semana de xestación e continúa ata o primeiro trimestre. Este proceso de morte celular foi identificado nas áreas xerminais do córtex cerebral, cerebelo, tálamo, tronco encefálico e medula espiñal entre outras rexións. Na semana xestacional 19-23, a MCD obsérvase en células posmitóticas. A principal teoría que explica esta observación é a teoría neurotrófica, que afirma que a MCP é necesaria para optimizar a conexión entre as neuronas e os seus impulsos aferentes e dianas eferentes. Outra teoría propón que a MCP no desenvolvemento no sistema nervioso prodúcese para corrixir erros nas neuronas que migraron ectopicamente, innervaron dianas incorrectas, ou teñen axóns que se desviaron durante o seu crecemento buscando o seu camiño. É posible que a MCP durante o desenvolvemento do sistema nervioso desempeñe diferentes funcións determinadas polo estadio de desenvolvemento, tipo celular e a especie.
A teoría neurotrófica
A teoría neurotrófica é a teoría predominante utilizada para explicar o papel de morte celular programada no sistema nervioso en desenvolvemento. Postula que para asegurar a innervación óptima das dianas, prodúcese primeiro un excedente de neuronas, que despois compiten por cantidades limitadas de factores neurotróficos protectores, e só unha fracción delas sobrevive, mentres que outras morren por medio de morte celular programada (MCP). Ademais, a teoría establece que factores predeterminados regulan a cantidade de neuronas que sobreviven, e o tamaño da poboación neuronal innervadora correlaciónase directamente coa influencia do seu campo diana.