Os xenes Hox (contracción de homeobox) son un subconxunto de xenes homeóticos, que forman un grupo de xenes relacionados que controlan o plan corporal dun embrión ao longo do eixe craniocaudal. Despois de que se forman os segmentos do embrión, as proteínas Hox determinan o tipo de apéndices (por exemplo, patas, antenas e ás na mosca do vinagre) ou os diferentes tipos de vértebras (en humanos) que se forman nun segmento. As proteínas Hox confiren, por tanto, identidade segmental, pero non forman os propios segmentos.
Unha analoxía aplicable aos xenes Hox é a do papel dun director de teatro que di cales escenas deben representar os actores e en que orde. Se o director manda representar as escenas na orde incorrecta, o conxunto da obra será representada incorrectamente. De maneira similar, as mutacións nos xenes Hox poden ter como resultado a formación de partes do corpo e extremidades en lugares incorrectos do corpo. Igual que o director de teatro non actúa na obra, os xenes Hox non participan na formación das extremidades.
O produto proteico de cada xene Hox é un factor de transcrición. Cada xene Hox contén unha secuencia conservada de ADN coñecida como o homeobox. Os xenes Hox son, pois, un subconxunto dos xenes dos factores de transcrición homeobox. En moitos animais, a organización dos xenes Hox no cromosoma é a mesma que a orde da súa expresión ao longo do eixe anteroposterior do animal en desenvolvemento, polo que se di que presentan colinearidade.
Función
Os produtos dos xenes Hox son as proteínas Hox. As proteínas Hox son un subconxunto dos factores de transcrición que conteñen o homeodominio, que son proteínas con capacidade de unirse a secuencias de nucleótidos específicas do ADN chamadas amplificadores, onde activan ou reprimen xenes. A mesma proteína Hox pode actuar como represor nun xene e como activador noutro. A capacidade das proteínas Hox de unirse ao ADN dálla unha parte da proteína denominada pregamento homeodominio. O homeodominio é un dominio de unión ao ADN de 60 aminoácidos de lonxitude (codificado pola súa correspondente secuencia de ADN de 180 pares de bases, o homeobox). Esta secuencia de aminoácidos prégase formando un motivo "hélice-xiro-hélice" (é dicir, o pregamento homeodominio), que é estabilizado por unha terceira hélice. A cadea polipeptídica consenso é:
Hélice 1 Hélice 2 Hélice 3/4 ______________ __________ _________________ RRRKRTAYTRYQLLELEKEFLFNRYLTRRRRIELAHSLNLTERHIKIWFQNRRMKWKKEN ....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|....| 10 20 30 40 50 60
Conservación
miniatura|Expresión dos xenes Hox nos segmentos corporais de diferentes grupos de artrópodos. Os xenes Hox 7, 8 e 9 correspóndense nestes grupos pero son desprazados (por heterocronía) en ata tres segmentos. Os segmentos con maxilípedos teñen o xene Hox 7. Os trilobites fósiles probablemente tiñan tres rexións corporais, cada unha cunha única combinación de xenes Hox.
A secuencia e función dos xenes Hox está altamente conservada. O motivo proteico homeodominio está moi conservado en especies separadadas por enormes distancias evolutivas. Ademais, os homeodominios de proteínas Hox individuais xeralmente mostran unha maior semellanza cos homeodominios doutras especies que coas proteínas codificadas por xenes adxacentes dentro do seu propio grupo Hox. Estas dúas observacións levaron a suxerir que os grupos de xenes Hox evolucionaron a partir dun só xene Hox por medio da duplicación xénica en tándem e a subseguinte diverxencia, e que un grupo de xenes Hox prototípico que contén polo menos sete xenes Hox diferentes estaba presente no antepasado común de todos os animais bilaterais.
A conservación funcional das proteínas Hox pode demostrarse polo feito de que unha mosca pode funcionar perfectamente ben cunha proteína Hox de galiña en lugar do seu propio xene Hox. Así, a pesar de ter un último antepasado común que viviu hai uns 670 millóns de anos, as versións da mosca e galiña do mesmo xene Hox poden intercambiarse mantendo a funcionalidade.
En Drosophila
Expresión dos xenes homeobox (Hox) en Drosophila melanogaster|miniatura|400px
Drosophila melanogaster é un importante modelo para comprender a xeración do plan corporal e a evolución. Os principios xerais da función e lóxica dos xenes Hox descubertos nas moscas do vinagre aplícanse a todos os organismos bilaterais, incluíndo os humanos. Drosophila, igual que todos os insectos, ten oito xenes Hox, que están agrupados en dous complexos, ambos localizados no seu cromosoma 3. O complexo Antennapedia (que non hai que confundir co xene Antp) consta de cinco xenes, que son: labial (lab), proboscipedia (pb), deformado (Dfd), peites sexuais reducidos (Scr), e Antennapedia (Antp). O complexo Bithorax complex, denominado así polo xene Ultrabithorax, consta dos tres xenes restantes: Ultrabithorax (Ubx), abdominal-A (abd-A) e abdominal-B (abd-B).
Labial
O xene lab (labial) é o xene expresado na parte máis anterior do corpo. Exprésase na cabeza, principalmente no segmento intercalar (un segmento do que non colgan apéndices situado entre as antenas e a mandíbula), e tamén no tubo dixestivo medio. A perda da función de lab fai que o embrión de Drosophila non poida internalizar as estruturas da boca e a cabeza que se desenvolven inicialmente fóra do seu corpo (un proceso chamado involución da cabeza). Se hai un fallo na involución da cabeza altéranse ou elimínanse as glándulas salivares e a farinxe. O xene lab foi chamado así inicialmente porque alteraba o apéndice labial; porén, o xene lab non se expresa no segmento labial, e o apéndice labial é probablemente o resultado da ampla desorganización resultante do fallo na involución da cabeza.Hox genes and the evolution of the arthropod body plan. Hughes CL, Kaufman TC. Evol Dev. 2002 Nov-Dec;4(6):459-99.
Proboscipedia
O xene Proboscipedia (pb) é responsable da formación dos palpos labiares e maxilares. Hai algunhas probas que indican que pb interacciona con Scr.
Deformed
O xene Dfd (deformed, deformado) é responsable da formación dos segmentos maxilar e mandibular na cabeza da larva. Os fenotipos mutantes de Dfd son similares aos do xene labial. A perda de función de Dfd no embrión orixina un fallo na involución da cabeza (ver xene labial), cunha perda das estruturas da cabeza da larva. As mutacións no adulto presentan desaparicións de partes da cabeza ou transformacións da identidade da cabeza e o tronco.
Sex combs reduced
O xene Scr (Sex combs reduced, peites sexuais reducidos) é responsable do desenvolvemento cefálico e torácico no embrión e no adulto de Drosophila.
Antennapedia
O segundo segmento torácico ou T2, desenvolve un par de patas e un par de ás. O xene Antp especifica esta identidade ao promover a formación das patas e permitir (pero sen activar directamente) a formación das ás. Unha mutación Antp dominante, causada por unha inversión cromosómica, causa que Antp se exprese no disco imaxinal antenal, polo que, en vez de formarse unha antena, o disco dá lugar a unha pata, de modo que á mosca lle crece unha pata na cabeza.
miniatura|upright|Tipo silvestre (esquerda) e mutante Antennapedia (dereita)
Ultrabithorax
O terceiro segmento torácico ou T3, leva un par de patas e un par de halterios (ás reducidas que funcionan para equilibrar o voo). Ubx determina en gran medida os padróns de T3 ao reprimir os xenes implicados na formación das ás. A lámina da á está composta por dúas capas de células firmemente adheridas unhas a outras, e reciben nutrientes por medio de varias veas da á. Un dos moitos xenes que reprime Ubx é o xene blistered, que activa as proteínas implicadas na adhesión célula-célula, e spalt, que determina os padróns da situación das veas da á. Nos mutantes con perda de función de Ubx, este xene xa non reprime os xenes das ás, e os halterios desenvólvense orixinando un segundo par de ás, o que produce as famosas moscas de catro ás. Cando Ubx se expresa indebidamente no segundo segmento torácico, como ocorre nas moscas con mutación no amplificador "Cbx", reprime os xenes das ás, e estas desenvólvense orixinando halterios, producindo moscas con catro halterios.
Abdominal-A
En Drosophila, abd-A exprésase xunto coa maioría do abdome, desde os segmentos abdominais 1 (A1) ao A8. A expresión de abd-A é necesaria para especificar a identidade da maioría dos segmentos abdominais. Unha función principal de abd-A en insectos é reprimir a formación das extremidades. En mutantes de perda de función de abd-A os segmentos abdominais desde A2 a A8 son transformados adquirindo unha identidade máis similar a A1. Cando abd-A se expresa ectopicamente polo embrión, todos os segmentos anteriores a A4 son transformados a unha identidade abdominal como a de A4. O xene abd-A tamén afecta aos padróns de xeración da cutícula no ectoderma, e aos padróns da xeración de músculo no mesoderma.
Abdominal-B
O xene abd-B transcríbese dando dúas formas diferentes: unha proteína reguladora e unha proteína morfoxénica. A abd-B reguladora suprime as estruturas embrionarias epidérmicas ventrais nos segmentos oitavo e noveno do abdome de Drosophila. Tanto a proteína reguladora coma a proteína morfoxenética están implicadas no desenvolvemento do segmento da cola.
Clasificación das proteínas Hox
As proteínas cun alto grao de similitude de secuencia considérase que mostran tamén un alto grao de semellanza funcional, é dicir, as proteínas Hox con homeodominios idénticos considérase que teñen propiedades de unión ao ADN idénticas (a menos que se coñezan secuencias adicionais que inflúan en dita unión). Para identificar o conxunto de proteínas entre dúas especies que é máis probable que teñan unha función similar, utilízanse os esquemas de clasificación. Para as proteínas Hox, existen tres esquemas de clasificación diferentes: a baseada na inferencia filoxenética, a baseada na sintenia e a baseada na similitude de secuencia. Os tres esquemas de clasificación proporcionan información non concordante para as proteínas Hox expresadas no medio do eixe corporal (Hox6-8 e Antp, Ubx e abd-A). Unha aproximación combinada utiliza información baseada na inferencia filoxenética de diferentes especies e coloca os tipos de secuencia proteica na árbore filoxenética da especie. A aproximación identifica as proteínas que mellor representan a forma ancestral (Hox7 e Antp) e as proteínas que representan versións derivadas novas (ou que se perderon nun antepasado e agora están ausentes en numerosas especies).
Xenes regulados por proteínas Hox
Os xenes Hox actúan a moitos niveis dentro de xerarquías de xenes do desenvolvemento: no nivel "executivo" regulan xenes que á súa vez regulan grandes redes doutros xenes (como a vía xénica que forma os apéndices). Tamén regulan directamente os denominados xenes realizadores ou xenes efectores que actúan na base de ditas xerarquías para finalmente formar os tecidos, estruturas e órganos de cada segmento. A segmentación implica procesos como a morfoxénese (diferenciación das células precursoras nas súas células terminais especializadas), a estreita asociación de grupos de células con destinos similares, o perfilado de estruturas e límites entre segmentos por medio de morte celular programada e o movemento de células desde onde se orixinan primeiramente a onde finalmente funcionan, polo que non é sorprendente que os xenes diana dos xenes Hox promovan a división celular, adhesión celular, apoptose e migración celular.
+ Exemplos Organismo Xene diana Función normal do xene diana Regulado por Drosophila distal-less activa a vía xénica para a formación das extremidades ULTRABITHORAX (reprime distal-less) distal-less activa a vía xénica para a formación das extremidades ABDOMINAL-A (reprime distal-less) decapentaplegic desencadea cambios na forma da célula no tracto dixestivo que son necesarios para a morfoloxía visceral normal ULTRABITHORAX