miniatura|280px|Transportador de dopamina (DAT-6)

Os transportadores de monoaminas (MATs) son proteínas que funcionan como transportadores integrais da membrana plasmática regulando as concentracións de neurotransmisores monoamina extracelulares. Hai tres grandes clases de transportadores de monoaminas (SERT, DAT, NET) que son responsables da recaptación dos seu neurotransmisores aminas asociados (serotonina, dopamina, norepinefrina). Os transportadores de monoaminas están localizados xusto fóra da fenda sináptica (peri-sinapticamente), transportando o exceso de transmisor monoamina desde a fenda sináptica de volta ao citoplasma da neurona presináptica. A regulación destes transportadores acontece xeralmente por fosforilación e modificación postraducional. Debido á súa importancia na sinlización neuronal, os transportadores de monoaminas están normalmente asociados cos fármacos usados para o tratamento de trastornos mentais así como con drogas recreativas. Os compostos que teñen como diana os transportadores de monoaminas van desde medicamentos como unha ampla variedade de antidepresores tricíclicos, inhibidores da recaptación de serotonina selectivos como a fluoxetina (Prozac) ata medicamentos estimulantes como o metilfenidato (Ritalin) e a anfetamina nas súas moitas formas (Adderall, Dexedrine) e derivados metanfetamina (Desoxyn) e lisdexamfetamina (Vyvanse). Ademais, drogas como a MDMA ("éxtase") e alcaloides naturais como a cocaína exercen os seus efectos en parte polas súas interaccións cos transportadores de monoaminas, ao bloquearen a limpeza que fan os transportadores da dopamina, serotonina, e outros neurotransmisores na sinapse.

Tipos Hai varios tipos de transportdores de monoaminas localizados na membrana plasmática e todos pertencen á familia de transportadores de membrana neuronais específicos de substrato dependentes de Na+/Cl−. Son:

Transportador de dopamina (DAT). Transportador de norepinefrina (NET). Transportador de serotonina (SERT).

Función Transportador de dopamina (DAT) O transportador de dopamina (DAT) é o responsable da captación dependente de Na+/Cl− de dopamina (DA) extracelular. Os DATs poden encontrarse no sistema nervioso central, onde están localizados na substancia negra e a área tegmental ventral. Tamén se encontran no sistema nervioso periférico, onde están localizados no estómago, páncreas, e tamén en linfocitos. Varias quinases foron asociadas á regulación do DAT, como a PKA, PKC, PI-3K, ERK1, ERK2, Akt, CaMKII, CDK5 e MAPK.

Transportador de norepinefrina (NET)

O transportador de norepinefrina (NET) é responsable da recaptación dependente de Na+/Cl− da norepinefrina (NE) extracelular. O NET pode tamén captar dopamina extracelular. Dentro do sistema nervioso central, o NET está localizado nas dendritas e axóns que se encontran tanto no hipocampo coma no córtex cerebral. Perifericamente, o NET pode encontrarse nas neuronas do sistema nervioso simpático periférico, a medula adrenal, os pulmóns, a placenta e o conduto deferente. A regulación do NET foi asociada con MAPKs, insulina, PKC e anxiotensina II.

Transportdor de serotonina (SERT)

O transportador de serotonina (SERT) é o responsable da recaptación dependente de Na+/Cl− de serotonina (5-HT) extracelular. No sistema nervioso central o SERT atópase localizado no córtex cerebral, nas rexións CA1 e CA3 do hipocampo, así como nos núcleos do rafe medio e dorsal. No sistema nervioso periférico o SERT localízase no tracto intestinal, glándulas adrenais, placenta, pulmóns e plaquetas . A expresión do SERT nas plaquetas utilízase para recapturar 5-HT do medio extracelular e usalo posteriormente para a activación das plaquetas. A regulación do SERT foi ligada á diminución aguda do Ca2+ intracelular, á inhibición da calmodulina, CaMKII, Src, proteína quinase activada por mitóxeno p38, PKC e á activación de NOS/GMPc.

Estrutura e mecanismo

miniatura|Estrutura cristalina do transportador de dopamina. As rexións extracelular, transmembrana e intracelular móstranse en cor turquesa, azul e rosa, respectivamente. Baseado na estrutura de Penmansta et. al. (Nature, 2013). Os transportadores de monoaminas son membros do grupo de transportadores de mebrana neuronais específicos de substrato dependentes do Na+/Cl− pertencentes á familia do xene SLC6. Os transportadores de monoaminas son grandes proteínas integrais de membrana compostas por 12 dominios transmembrana conectados por bucles intracelulares e extracelulares. Os extremos NH2 e COOH terminais das proteínas transportadoras de monoaminas están localizados no citoplasma das células presinápticas. Todos os transportadores de monoaminas conteñen sitios para a fosforilación por proteína quinases feita pola proteína quinase dependente do AMPc, proteína quinase C (PKC) e proteína quinase dependente do Ca2+/calmodulina.

Os transportadores de monoaminas realizan a captación de monoaminas pola unión secuencial e cotransporte de ións Na+ e Cl−. O gradiente de concentración iónica xerado pola ATPase de Na+/K+ da membrana plasmática proporciona a forza impulsora para a captación de monoaminas mediada polo transportador. No caso dos transportadores de norepinefrina e serotonina transpórtanse á célula un ión Na+ e outro Cl− xunto cunha molécula de norepinefrina ou de serotonina (5-HT), respectivamente. No caso do transportador de dopamina transpórtanse dous ións Na+ e un Cl− xunto cunha molécula de dopamina. Cando se alteran os gradientes iónicos (increméntase o K+ extracelular ou diminúen o Na+ ou Cl− extracelulares) os transportadores poden funcionar á inversa, o que ten como resultado un efluxo neto de substratos e cara ao exterior da neurona.

Para volver a unha conformación orientada cara ao exterior da célula, o transportador de serotonina require o transporte de K+ intracelular. Non hai probas de que outros transportadores necesiten este requisito.

A fosforilación exerce un papel clave no funcionamento dos transportadores de monoaminas. Cando o transportador de serotonina é fosforilado pola vía dependente de PKC, prodúcese a internalización do transportador. A internalización do transportador de serotonina reduce a captación de serotonina (5-HT). Eventos de fosforilación similares ocorren nos transportadores de dopamina e norepinefrina, diminuíndo a capacidade das células de transportar monoaminas.

Transportador de monoaminas (MAT) Xene Tamaño Cromosoma humano Transportador de dopamina (DAT) hDAT 620 aminoácidos 5p15.3 Transportador de serotonina (SERT) hSERT 630 aminoácidos 17q11.2 Transportador de norepinefrina (NET) hNET 617 aminoácidos 16q12.2

Trastornos asociados e tratamentos

Crese que os transportadores de monoaminas son factores que inflúen en varias condicións neurolóxicas debido ao seu papel na recaptación das monoaminas dopamina, norepinefrina (noradrenalina) e serotonina. Entre estas condicións están trastorno por déficit de atención con hiperactividade (TDAH), depresión, abuso de drogas, enfermidade de Parkinson, esquizofrenia e síndrome de Tourette. As probas que apoian esta crenza son que os transportadores de monoaminas, DAT, NET e SERT, son importantes sitios diana para fármacos terapéuticos usados no tratamento de trastornos do estado de ánimo. Utilízanse varios fármacos para tratar síntomas destas doenzas que bloquean os transportadores de monoaminas, o cal ten como resultado un incremento das monoaminas extracelulares. Ademais, sábese que os niveis de transportadores de monoaminas están alterados en moitas destas condicións psiquiátricas e neurolóxicas. Finalmente, propúxose que as variacións polimórficas nos xenes dos transportadores de monoaminas están asociados con condicións como a depresión e o TDAH.

Trastorno por déficit de atención con hiperactividade (TDAH)

Observouse que a hiperactividade, falta de atención e impulsividade no TDAH está relacionada co funcionamento anormal do trasnportador da dopamina (DAT) e a súa regulación. A hipofunción dopaminérxica no córtex frontal e os ganglios baisais é unha característica neurobiolóxica observada no TDAH. Os psicoestimulantes que potencialmente inhiben o DAT, como o metilfenidato e a anfetamina, son eficaces no tratamento do TDAH. O metilfenidato (Ritalin) inhibe tanto o DAT coma o NET, o cal ten como resultado un incremento da dopamina e norepinefrina extracelulares que poden rapidamente unirse ás células postsinápticas. O metilfenidato ten como diana o DAT funcionando como un inhibidor da recaptación non selectivo. O metilfenidato non é un inhibidor do SERT.

Depresión

Observouse que a patoloxía da depresión implica a disfunción dos circuítos de neurotransmisores monoamina no sistema nervioso central, especialmente de serotonina e norepinefrina. Os inhibidores da recaptación de serotonina selectivos (SSRIs) son os antidepresivos máis amplamente utilizados e entre eles están a fluoxetina (Prozac), o citalopram (Celexa) e a fluvoxamina (Luvox). Estes fármacos inhiben a recaptación de serotonina desde o espazo extracelular cara ao terminal sináptico ao inhibiren selectivamente o SERT. Observouse recentemente que a serotonina, norepinefrina e dopamina poden estar implicadas na depresión. Por tanto, fármacos como a venlafaxina e paroxetina están utilizándose como antidepresivos efectivos que inhiben selectivamente tanto o SERT coma o NET. O antidepresivo tricíclico desipramina é un fármaco antidepresivo que é un inhibidor relativamente selectivo da captación de norepinefrina. Estudos sobre a inhibición do NET correlaciónanse coa actividade antidepresiva.

Esquizofrenia

A regulación do NET está ligada á alteración da transmisión da dopamina e comportamentos típicos da esquizofrenia. A nisoxetina é un inhibidor do NET que reverte algúns dos comportamentos de tipo esquizofrénico. As actividades do NET regulan o equilibrio da norepinefrina e da dopamina. Ademais, para unha limpeza normal da dopamina cómpre un DAT funcional, o cal suxire que a disfunción do DAT pode contribuír á esquizofrenia.

Psicoestimulantes

O DAT é tamén a diana de varios "bloqueantes do DAT" como a anfetamina e a cocaína. Estes compostos inhiben a acción do DAT e, en certa medida, a doutros transportadores de monoaminas, mais os seus efectos están mediados por diferentes mecanismos.

Os transportadores de monoaminas son dianas establecidas de moitos axentes farmacolóxicos que afectan a función cerebral, como os psicoestimulantes cocaína e anfetamina. A cocaína e a anfetamina empregan diferentes mecanismos que en ambos os casos orixinan un incremento de monoaminas extracelulares ao diminuíren a recaptación. Os psicoestimulantes afectan principalente o DAT, aínda que hai un certo grao de inhibición no SERT e NET. Os grandes incrementos na dopamina sináptica teñen como resultado un aumento da estimulación de neuronas diana que se cre crean as sensacións provocadas pola cocaína.

Cocaína Os efectos estimulantes e eufóricos da cocaína xéranse cando a cocaína inhibe a recaptación de dopamina polo DAT, o cal orixina un incremento de dopamina extracelular. A dopamina pode despois unirse máis doadamente ás neuronas, o cal sobreestimula as células. A cocaína é un inhibidor competitivo non selectivo dos transportadores de monoaminas, que comparte un mecanismo similar ao utilizado polo metilfenidato. A cocaína interacciona co DAT, SERT e NET, pero o comportamento e efectos reforzantes da cocaína dependen da súa inhibición do DAT e do incremento da dopamina extracelular.

Anfetamina