miniatura|294 px|Función normal do receptor de andróxenos. A testosterona (T) entra na célula e, se está presente a 5-alfa-redutase, é convertida en dihidrotestosterona (DHT). O receptor de andróxenos (AR), despois de que se une a el o esteroide, sofre un cambio conformacional e libera proteínas de choque térmico (htps). A fosforilación (P) ocorre antes ou despois da unión do esteroide. O receptor de andróxenos trasládase ao núcleo onde ocorren a dimerización, a unión ao ADN e o recrutamento de coactivadores. Os xenes diana son transcritos a (ARNm) e traducidos a proteínas.
O receptor de andróxenos (AR), tamén chamado NR3C4 (receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, membro 4), é un tipo de receptor nuclear que é activado no citoplasma pola unión de calquera das hormonas androxénicas, como a testosterona e a dihidrotestosterona e despois trasladado ao núcleo celular. O receptor de andróxenos humano está codificado no xene AR do cromosoma X. O receptor de andróxenos está relacionado estreitamente co receptor de proxesterona, polo que as proxestinas en maiores doses poden bloquear o receptor de andróxenos.
A principal función do receptor de andróxenos é actuar como factor de transcrición que se une ao ADN que regula a expresión xénica; porén, ten ademais outras funcións. Os xenes regulados por andróxenos son cruciais para o desenvolvemento e mantemento do fenotipo sexual masculino.
Función
Efectos sobre o desenvolvemento Nalgúns tipos de células a testosterona interacciona directamente con receptores de andróxenos, mentres que noutras a testosterona é convertida pola 5-alfa-redutase en dihidrotestosterona, un agonista aínda máis potente da activación de andróxenos. A testosterona parece ser a hormona primaria activadora do receptor de andróxenos no conduto de Wolff, mentres que a dihidrotestosterona é a principal hormona androxénica no seo uroxenital, tubérculo uroxenital e folículos pilosos. A testosterona é, por tanto, a principal responsable do desenvolvemento das características sexuais primarias masculinas, mentres que a dihidrotestosterona é responsable das características sexuais secundarias.
Os andróxenos causan a lenta maduración dos ósos, mais a maioría dos efectos de maduración potentes proceden dos estróxenos producidos por aromatización de andróxenos. Os usuarios de esteroides adolescentes poden encontrar que o seu crecemento queda atrasado polo exceso de andróxenos e/ou estróxenos. As persoas con poucas hormonas sexuais poden ser de baixa altura durante a puberdade pero acaban sendo máis altos de adultos como nas síndromes de insensibilidade aos andróxenos ou aos estróxenos.
Os estudos con ratos knockout indican que o receptor de andróxenos é esencial para a fertilidade feminina normal, sendo necesarios para o desenvolvemento e completa funcionalidade dos folículos ováricos e a ovulación, funcionando por medio de mecanismos intraováricos e neuroendócrinos.
Mantemento da integridade esquelética en machos Por medio do receptor de andróxenos, os andróxenos desempeñan un papel clave no mantemento da integridade esquelética dos machos. A regulación desta integridade pola sinalización realizada polo receptor de andróxenos pode atribuírse a osteoblastos e osteocitos.
Papel en femias
O receptor de andróxenos xoga un papel na regulación das funcións sexuais, somáticas e comportamentais das femias. Os datos experimentais obtidos usando ratos femias knockout para o receptor de andróxenos, proporcionan probas de que a promoción do crecemento cardíaco, hipertrofia renal, crecemento óseo cortical e regulación da estrutura ósea trabecular é o resultado de accións dependentes da unión ao ADN do receptor de andróxenos en femias.
Ademais, a importancia de comprender os receptores de andróxenos en femias débese ao seu papel en varios trastornos xenéticos como a síndrome de insensibilidade aos andróxenos. As insensibilidades completa e parcial aos andróxenos son o resultado de mutacións nos xenes que codifican o receptor de andróxenos. Estas mutacións causan a inactivación do receptor de andróxenos debido a que dan resistencia á testosterona circulante, e coñécense máis de 400 mutacións diferentes no receptor de andróxenos.Galani A, Kitsiou-Tzeli S, Sofokleous C, Kanavakis E, Kalpini-Mavrou A (2008). "Androgen insensitivity syndrome: clinical features and molecular defects". Hormones (Athens). 7 (3): 217–29. doi:10.14310/horm.2002.1201. PMID 18694860 .
Mecanismo de acción
Xenómico
O mecanismo primario de acción dos receptores de andróxenos é a regulación directa da transcrición xénica. A unión dun andróxeno ao receptor de andróxenos ten como resultado un cambio conformacional no receptor que, á súa vez, causa a disociación das proteínas de choque térmico, o transporte desde o citosol ao núcleo celular e a dimerización. O dímero receptor de andróxenos únese a unha secuencia específica de ADN chamada elemento de resposta a hormonas. Os receptores de andróxenos interaccionan con outras proteínas no núcleo, orixinando unha regulación á alza ou á baixa da transcrición dun xene específico. A regulación á alza ou a activación da transcrición ten como resultado o incremento da síntese de certos ARN mensaxeiros, os cales, á súa vez, son traducidos polos ribosomas para producir proteínas específicas. Un dos xenes diana coñecidos da activación do receptor de andróxenos é o do receptor do factor de crecemento similar á insulina 1 (IGF-1R). Así, os cambios nos niveis de proteínas específicas nas células é un modo como os receptores de andróxenos controlan o comportamento celular.
Unha función do receptor de andróxenos que é independente da unión directa á súa secuencia de ADN diana é facilitada polo recrutamento por medio doutras proteínas de unión ao ADN. Un exemplo é o factor de resposta ao soro, unha proteína que activa varios xenes que causan o crecemento muscular.
O receptor de andróxenos é modifiicado por modificación postraducional por acetilación, que promove directamente a transactivación mediada polo receptor de andróxenos, a apoptose e o crecemento independente do contacto de células de cancro de próstata. A acetilación do receptor de andróxenos é inducida polos andróxenos e determina o recrutamento na cromatina. A acetilación do sitio do receptor de andróxenos é unha diana clave das histona desacetilases dependentes de NAD+ e dependentes de TSA e dos ARNs non codificantes longos.
Non xenómico
Máis recentemente, os receptores de andróxenos mostraron ter un segundo modo de acción. Como tamén se observou noutros receptores de hormonas esteroides como os receptores de estróxenos, os receptores de andróxenos poden ter accións que son independentes das súas interaccións co ADN. Os receptores de andróxenos interaccionan con certas proteínas de transdución de sinais no citoplasma. A unión de andróxenos a receptores de andróxenos citoplasmáticos poden causar rápidos cambios na función celular independentes de cambios na transcrición xénica, como cambios no transporte iónico. A regulación de vías de transdución de sinais polos receptores de andróxenos citoplásmicos pode levar indirectamente a cambios na transcrición de xenes, por exemplo, ao conducir á fosforilación doutros factores de transcrición.
Xenética
Xene
Nos humanos o receptor de andróxenos está codificado no xene AR, localizado no cromosoma X na posición Xq11–12.
Deficiencias
Descubríronse polo menos 165 mutacións causantes de doenzas neste xene. A síndrome de insensibilidade aos andróxenos, anteriormente chamada feminización testicular, é causada por unha mutación no xene do receptor de andróxenos do cromosoma X (locus: Xq11–Xq12). O receptor de andróxenos parece afectar a fisioloxía das neuronas e é defectivo na enfermidade de Kennedy. Ademais, as mutacións puntuais e os polimorfismos de repetición de trinucleótidos foron ligados a outros varios trastornos.
Repeticións CAG
O xene AR contén repeticións CAG que afectan á función receptora, de maneira que poucas repeticións orixinan un incremento da sensibilidade do receptor a andróxenos circulantes e un maior númeor de repeticións causan unha diminución da súa sensibilidade. Os estudos realizados mostraron que hai unha variación racial nas repeticións CAG, na que, por exemplo, os afroamericanos teñen menos repeticións que os norteamericanos brancos non hispanos. As tendencias raciais nas repeticións CAG correspóndese coa incidencia e mortalidade do cancro de próstatra neses grupos.
Estrutura miniatura|294 px|Os dominios estruturais das dúas isoformas (AR-A e AR-B) do receptor de andróxenos humano. As cifras sobre as barras refírense aos residuos de aminoácidos que separan os dominios que empezan polo N-terminal (esquerda) e acaban no C-terminal (dereita). NTD = dominio N-terminal, DBD = dominio de unión ao ADN, LBD = dominio de unión ao ligando, AF = función de activación.
Isoformas
Identificáronse dúas isoformas do receptor de andróxenos, denominadas A e B: AR-A – 87 kDa; co N-terminal truncado (faltan os primeiros 187 aminoácidos) como resultado dunha proteólise in vitro. AR-B – 110 kDa; de lonxitude completa.
Dominios
Igual que outros receptores nucleares, o receptor de andróxenos é de estrutura modular e está composto polos seguintes dominios funcionais designados con letras do A ao F: A/B) – Dominio regulador N-terminal, que contén: a función de activación 1 (AF-1) entre os residuos 101 e 370, necesaria para unha completa actividade transcricional activada por ligando; a función de activación 5 (AF-5) entre os residuos 360–485, que é responsable da actividade constitutiva (actividade que presenta sen ter unido o ligando); a superficie de dimerización, que abrangue os residuos 1–36 (contén o motivo FXXLF; onde F = fenilalanina, L = leucina e X = calquera residuo de aminoácido) e 370–494, ambos os cales interaccionan co dominio de unión ao ligando (LBD) nunha interacción intramolecular cabeza con cola. C) – Domino de unión ao ADN (DBD). D) – Rexión bisagra; rexión flexible que conecta o DBD co LBD; xunto co DBD, contén un sinal de localización nuclear dependente de ligando. E) – Dominio de unión ao ligando (LBD), que contén: a función de activación 2 (AF-2), responsable da actividade agonista inducida (actividade en presenza dun agonista unido); o AF-2 únese ao motivo FXXFL N-terminal intramolecularmente ou a proteínas coactivadoras (conteñen os motivos LXXLL ou preferiblemente o FXXFL); un sinal de exportación nuclear dependente de ligando; F) – Dominio C-terminal.
Variantes de empalme AR-V7 é unha variante de empalme ou splicing do receptor de andróxenos que se pode detectar en células tumorias circulantes de pacientes de cancro de próstata metastáticos. e serve para predicir a resistencia a algúns fármacos.
Importancia clínica
Unha expresión alta en receptores de andróxenos foi ligada á agresión e libido ao afectar os eixes hipotálamo-hipofisario-adrenal e hipotálamo-hipofisario-gonadal.
A actividade correguladora anormal do receptor de andróxenos pode contribuír á progresión do cancro de próstata.
Ligandos
Agonistas Andróxenos endóxenos (por exemplo, testosterona, dihidrotestosterona, androstenediona, androstenediol, deshidroepiandrosterona). Andróxenos sintéticos (por exemplo, metiltestosterona, metandienona, nandrolona, trenbolona, oxandrolona, estanozolol).
Mesturados Moduladores do receptor de andróxenos selectivos (por exemplo, andarina, enobosarm).
Antagonistas Antiandróxenos esteroides (por exemplo, acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, espironolactona, oxendolona). Antiandróxenos non esteroides (por exemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, enzalutamida, apalutamida, RU-58841). Antiandróxenos de dominio N-terminal (por exemplo, bisfenol A, EPI-001, ralaniten, compostos JN).
Como diana de fármacos