As células nais neurais (que abreviaremos como CNN, que nas súas siglas en inglés sería NSC, de neural stem cell) son células multipotentes que se autorrenovan encargadas de xerar primeiramente as células proxenitoras gliais radiais que á súa vez xeran as neuronas e a glía do sistema nervioso de todos os animais durante o desenvolvemento embrionario. Algunhas células nais proxenitoras neurais persisten en rexións moi restrinxidas no cerebro dos vertebrados adultos e continúan producindo neuronas durante toda a vida. As diferenzas no tamaño do sistema nervioso central están entre as distincións máis importantes entre as especies e, deste modo, as mutacións nos xenes que regulan o tamaño do cerebro están entre os impulsores máis importantes da evolución dos vertebrados.

As células nais ou troncais caracterízanse pola súa capacidade de diferenciarse en moitos tipos celulares. Poden sufrir unha división celular asimétrica ou simétrica, dando dúas células fillas. Na división celular simétrica, ambas as células fillas son tamén células nais. Na división asimétrica, a célula nai produce unha célula filla que segue sendo unha célula nai e outra célula filla especializada. As CNNs diferéncianse principalmente en neuronas, astrocitos e oligodendrocitos.

Localización no cerebro No cerebro de mamífero adulto conteñen células nais neurais a zona subgranular do xiro ou circunvolución do hipocampo dentado, a zona subventricular arredor dos ventrículos laterais, e o hipotálamo (concretamente nas rexións dorsais α1, α2 e na rexión proliferativa hipotalámica, localizada na eminencia media adxacente).

Desenvolvemento

Orixe in vivo miniatura|Células nai neurais diferenciándose en astrocitos (en verde) e sitios do receptor da hormona do crecemento (en vermello) Hai dous tipos básicos de célula nai: células nai adultas, que teñen unha capacidade limitada de diferenciarse, e células nai embrionais, que son pluripotentes e teñen a capacidade de diferenciarse en case calquera tipo celular.

As células nai neurais (CNN) están máis especializadas que as células nai embrionarias porque só xeran células gliais radiais, que son as que dan lugar ás neuronas e á glía do sistema nervioso central. Durante o desenvolvemento embrionario dos vertebrados, as CNNs sofren unha transición a células gliais radiais, tamén chamadas células proxenitoras gliais radiais e encóntranse nunha zona transitoria chamada zona ventricular. As células gliais radiais xeran neuronas en grandes cantidades durante un período específico do desenvolvemento embrionario por medio do proceso da neuroxénese, e continúan a xerarse na vida adulta en rexións restrinxidas do cerebro adulto. As CNNs adultas diferéncianse en novas neuronas dentro da zona subventricular adulta, que é un resto do neuroepitelio xerminal embrional, así como na circunvolución ou xiro dentado do hipocampo.

Orixe in vitro As CNNs adultas foron illadas primeiramente do corpo estriado do rato a inicios da década de 1990. Teñen a capacidade de formar neuroesferas multipotentes cando se cultivan in vitro. As neuroesferas poden producir células especializadas proliferantes que se autorrenovan. Estas neuroesferas poden diferenciarse para formar as neuronas especificadas, células gliais, e oligodendrocitos. En estudos previos, as neuroesferas cultivadas foran transplantadas a cerebros de ratos neonatos inmunodeficientes e mostraran a formación de enxertos, proliferación e diferenciación neural.

Comunicación e migración As CNNs son estimuladas a empezar a diferenciarse por sinais exóxenos do microambiente ou nicho da célula nai. Algunhas células neurais migran cando son estimuladas desde a zona subventricular ao longo da vía migratoria rostral, que contén estruturas de tipo medula con células ependimais e astrocitos. As células ependimais e astrocitos forman tubos gliais usados polos neuroblastos en migración. Os astrocitos nos tubos proporcionan soporte para as células migrantes, así como illamento dos sinais eléctricos e químicos liberados das células que os rodean. Os astrocitos son os principais precursores da rápida amplificación celular. Os neuroblastos forman apertadas cadeas e migran cara ao sitio especificado onde hai un dano celular para reparalo ou substituír células neurais. Un exemplo é a migración de neuroblastos cara ao bulbo olfactorio para diferenciarse en neuronas periglomerulares ou neuronas granulosas que presentan un padrón de migración radial en lugar de tanxencial.

Envellecemento A proliferación de CCNs declina como consecuencia do envellecemento. Adoptáronse varias estratexias para contrarrestar este declive relacionado coa idade. Como as proteínas FOX regulan a homeostase das CNNs, as proteínas FOX foron utilizadas para protexer as CNNs inhibindo a sinalización Wnt.

Función O factor de crecemento epidérmico (EGF) e o factor de crecemento de fibroblastos (FGF) son mitóxenos que promoven o crecemento das proxenitoras neurais e das células nai in vitro, por medio doutros factores sintetizados polas poboacións de proxenitoras neurais e células nai, que cómpren tamén para o crecemento óptimo. Hipotetízase que a neuroxénese no cerebro adulto orixínase a partir das CNNs. A orixe e identidade das CNNs no cerebro adulto aínda non están ben definidas.

Durante a diferenciación O modelo máis amplamente aceptado de CNN adulta é unha célula radial positiva para a proteína ácida fibrilar glial. As células nai quiescentes son de tipo B e poden permanecer en estado quiescente debido ao tecido renovable proporcionado por nichos específicos compostos de vasos sanguíneos, astrocitos, microglía, células ependimais e matriz extracelular presentes no cerebro. Estes nichos proporcionan nutrición, soporte estrutural e protección para as células nai ata que son activadas por estímulos externos. Unha vez activadas, as células de tipo B desenvólvense en células de tipo C, células intermedias proliferantes activas, que despois se dividen en neuroblastos que consisten en células de tipo A. Os neuroblastos indiferenciados forman cadeas que migran e se desenvolven en neuronas maduras. No bulbo olfactivo, maduran a neuronas granulares GABAérxicas, mentres que no hipocampo maduran a células granulares dentadas.

Modificación epixenética As modificacións epixenéticas son reguladores importantes da expresión xénica en CNNs en diferenciación. As modificacións epixenéticas clave son a metilación das citosinas do ADN para formar 5-metilcitosina e a desmetilación da 5-metilcitosina. Estes tipos de modificación son críticas para o destino da determinación celular no cerebro de mamíferos en desenvolvemento e adultos.

A metilación das citosinas do ADN está catalizada pola ADN metiltransferases (DNMTs). A desmetilación da metilcitosina está catalizada en varios pasos polos encimas TET, que levan a cabo reaccións oxidativas (por exemplo, o paso de 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina), e por encimas da vía de reparación por escisión de bases do ADN.

Durante a enfermidade

As CNNs teñen un importante papel durante o desenvolvemento producindo a enorme diversidade de neuronas, astrocitos e oligodendrocitos do sistema nervioso central en desenvolvemento. Tamén teñen un papel importante en animais adultos, por exemplo na aprendizaxe e plasticidade do hipocampo no rato adulto, ademais de subministraren neuronas ao bulbo olfactivo do rato.

O papel das CNNs durante as enfermidades está agora sendo dilucidado por varios grupos de investigadores de varias partes do mundo. As respostas durante a apoplexía, esclerose múltiple e enfermidade de Parkinson en modelos animais e humanos constitúen parte das investigacións actuais. Os resultados destas investigacións en marcha poden ter futuras aplicacións para tratar doenzas neurolóxicas humanas.

As CNNs realizan a migración e substitución das neuronas moribundas en experimentos clásicos realizados por Sanjay Magavi e Jeffrey Macklis. Usando danos inducidos por láser nas capas corticais, Magavi mostrou que as proxenitoras neurais da zona subventricular que expresan dobrecortina, unha molécula crítica para a migración dos neuroblastos, migraban a longa distancia á área dos danos e diferenciábanse en neuronas maduras que expresaban o marcador NeuN. Ademais, o grupo de Masato Nakafuku do Xapón mostrou por primeira vez o papel das células nai hipocampais durante as apoplexías en ratos. Estes resultados demostraron que as CNNs poden intervir no cerebro adulto como resultado dunha lesión. Adicionalmente, en 2004 o grupo de Evan Y. Snyder mostrou que as CNNs migran a tumores cerebrais de maneira dirixida. Jaime Imitola, M.D e colegas da Universidade Harvard demostraron por vez primeira un mecanismo molecular para as respostas das CNNs ás lesións. Demostraron que as quimiocinas liberadas durante a lesión como o SDF-1a eran responsables da migración dirixida das CNNs humanas e de rato a áreas lesionadas en ratos. Desde entón atopáronse outras moléculas que participan nas respostas das CNNs ás lesións. Todos estes resultados foron reproducidos e ampliados por outros investigadores unindo os traballos clásicos de Richard L. Sidman en autorradiografía para visualizar a neuroxénese durante o desenvolvemento, coa neuroxénese no adulto estudada por Joseph Altman na década de 1960, como probas das respostas das actividades das CNNs adultas e a neuroxénese durante a homeostase e a lesión.

A busca de mecanismos adicionais que operan no ambiente das lesións e como inflúen na respostas das CNNs durante a enfermidade aguda e crónica é unha materia en intensa investigación.

Investigacións

Terapia rexenerativa das CNNs A morte celular é unha característica dos trastornos agudos do sistema nervioso central e das doenzas neurodexenrativas. A perda de células amplifícase pola perda de capacidades rexenerativas para a substitución celular e reparación no sistema nervioso central. Unha maneira de sortear isto é usar a terapia de substitución de células por medio de CNNs rexenerativas. As CNNs poden cultivarse in vitro como neuroesferas. Estas neuroesferas están compostas de células nais e proxenitoras neurais (CNNP ou NSPCs, polas súas siglas en inglés) con factores de crecemento como EGF e FGF. A retirada destes factores de crecemento activa a diferenciación en neuronas, astrocitos ou oligodendrocitos, os cales poden transplantarse ao interior do cerebro no sitio da lesión. Os beneficios desta estratexia terapéutica examináronse na enfermidade de Parkinson, enfermidade de Huntington e esclerose múltiple. As células nai e proxenitoras neurais inducen a reparación neural polas propiedades intrínsecas da neuroproteción e inmunomodulación. Algunhas posibles rutas de transplante son a intracerebral e o xenotransplante.

Para as doenzas neurodexenerativas descubriuse outra terapia de transplante chamada indución direccional de CNNs. O transplante directo de CNNs ten limitacións e enfróntase aos problemas da baixa taxa de supervivencia e a diferenciación irracional. Para superar estas limitacións a indución directa de CNNs pretende manipular a diferenciación das CNNs antes do transplante. Actualmente as CNNs obtéñense dos tecidos de CNNs primarios, da diferenciación de células nai pluripotentes e da transdiferenciación a partir de células somáticas. As CNNs inducidas poden ser reprogramadas a partir de células somáticas. Polo tanto, a indución direccional toma CNNs de diferentes fontes e fórzaas a diferenciarse na liñaxe de células neurais desexada. Un exemplo de uso terapéutico desta técnica é a diferenciación específica das neuronas dopaminérxicas do mesencéfalo ventral en diferentes modelos de enfermidade de Parkinson. As terapias actuais para a enfermidade de Parkinson neurodexenerativa inclúen a terapia de substitución de dopamina. Isto funciona aliviando os síntomas do párkinson, mais conforme a doenza progresa, os mecanismos do alivio vense afectados de maneira non lineal.