miniatura|right|A zuranolona, un exemplo de neuroesteroide, usado para o tratamento da depresión posparto. Os neuroesteroides, tamén coñecidos como esteroides neuroactivos, son esteroides endóxenos ou exóxenos que alteran rapidamente a excitabilidade neuronal ao interaccionaren con canles iónicas reguladas por ligando e outros receptores da superficie celular. O termo neuroesteroide foi acuñado polo fisiólogo francés Étienne-Émile Baulieu e refírese a esteroides sintetizados no cerebro. O termo, esteroide neuroactivo foi acuñado en 1992 por Steven Paul e Robert Purdy e refírese a esteroides que poden ser sintetizados no cerebro, pero tamén en glándulas endócrinas e chegan ao cerebro a través da circulación sanguínea e teñen efectos sobre a función cerebral. Ademais das súas accións sobre os receptores da membrana neuronal, algúns destes esteroides poden tamén exercer efectos sobre a expresión xénica por medio dos receptores de hormonas esteroides nucleares. Os neuroesteroides teñen unha gran variedade de posibles aplicacións clínicas desde a sedación ao tratamento da epilepsia e a lesión cerebral traumática. A ganaxolona, un análogo sintético do neuroesteroide endóxeno alopregnanolona, está investigándose para o tratamento da epilepsia.
Clasificación Baseándose na diferenzas en actividade e estrutura, neuroesteroides poden ser clasificados en varios grupos.
Neuroesteroides inhibitorios Estes neuroesteroides exercen accións inhibidoras sobre a neurotransmisión. Actúan como moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA (especialmente as isoformas que conteñen a subunidade δ), e posúen, non necesariamente por esta orde, efectos antidepresivos, ansiolíticos, redutores do estrés, de recompensa, prosociais, antiagresivos, prosexuais, sedativos, favorecedores do sono, cognitivos e problemas de memoria, analxésicos, anestésicos, anticonvulsivos, neuroprotectores e neuroxénicos.
Exemplos importantes son: tetrahidrodesoxicorticosterona (THDOC), o androstano 3α-androstanodiol, o colestano colesterol e os pregnanos pregnanolona (eltanolona) e alopregnanolona (3α,5α-THP).
Neurosteroides excitativos
Estes neuroesteroides teñen efectos excitativos sobre a neurotransmisión. Actúan como potentes moduladores alostéricos negativos do receptor GABAA, moduladores alostéricos positivos débiles do receptor de NMDA, e/ou agonistas do receptor σ1 e principalmente teñen efectos antidepresevos, anxioxénicos, cognitivos e potenciadores da memoria, convulsivos, neuroprotectores e neuroxénicos.
Exemplos importantes son os pregnanos sulfato de pregnenolona, epipregnanolona e isopregnanolona (sepranolona), os androstanos deshidroepiandrosterona (DHEA; prasterona), e sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S; sulfato de prasterona), e o colestano 24(S)-hidroxicolesterol (selectivo do receptor de NMDA; moi potente).
Feromonas As feromonas son neuroesteroides que inflúen na actividade cerebral, concretamente na función hipotalámico, por medio da actuación das células do receptor vomeronasal.
Entre as feromonas humanas posibles están os androstanos androstadienol, androstadienona, androstenol e androstenona e o estrano estratetraenol.
Outros neuroesteroides
Algúns outros esteroides endóxenos, como a pregnenolona, proxesterona, estradiol, e corticosterona son tamén neuroesteroides. Porén, a diferenza dos listados arriba, estes neuroesteroides non modulan os receptores GABAA ou de NMDA, senón que afectan outros receptores da superficie celular e dianas non xenómicas. Ademais, moitos esteroides endóxenos, incluíndo a pregnenolona, proxesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, DHEA, e testosterona, son metabolizados en (outros) neuroesteroides, funcionando como os chamados proneureosteroides.
Biosíntese
Os neurosteroides sintetízanse a partir do colesterol, que se converte en pregnenolona e despois en todos os outros esteroides endóxenos. Os neurosteroides prodúcense no cerebro por unha síntese local ou por conversión de esteroides adrenais procedentes da periferia ou esteroides gonadais. Acumúlanse principalmente en células gliais mielinizantes, a partir do colesterol ou precursores esteroides importados de fontes periféricas. A 5α-redutase tipo I e a 3α-hidroxiesteroide deshidroxenase interveñen na biosíntese de neurosteroides inhibitorios, mentres que a 3β-hidroxiesteroide deshidroxenase e a hidroxiesteroide sulfotransferases interveñen na biosíntese de neuroesteroides excitativos.
Función Algunhas funcións biolóxicas importantes coñecidas dos neuroesteroides son: modulación da plasticidade neural, procesos de aprendizaxe e memoria, comportamento, e susceptibilidade a ter convulsións, así como respostas ao estrés, ansiedade e depresión. Os neuroesteroides tamén parecen ter un importante papel en varios comportamentos sexualmente dimórficos e respostas emocionais.
O estrés agudo eleva os niveis de neuroesteroides inhibitorios como a alopregnanolona, e estes neuroesteroides sábese que contrarrestan moitos dos efectos do estrés. Isto é similar ao caso das endorfinas, que se liberan en resposta ao estrés e dor física e contrarrestan os efectos subxectivos de ditos estados. En consecuencia, suxeriuse que unha das funcións biolóxicas destes neuromoduladores pode ser axudar a manter a homeostase emocional. O estrés crónico foi asociado con niveis diminuídos de alopregnanolona e alteración da capacidade de resposta ao estrés de alopregnanolona, trastornos psiquiátricos e desregulación do eixe hipotalámico-hipofisario-gonadal.
Pénsase que as flutuacións nos niveis de neuroesteroides inhibitorios durante o ciclo menstrual e o embarazo xogan un importante papel en diversas condicións médicas femininas, como a síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, depresión posparto (PPD), psicose pospasrto, e epilepsia catamenial. Ademais, pénsase que os cambios nos niveis de neuroesteroides poden afectar os cambios de humor, a ansiedade e o desexo secual que ocorren durante a puberdade en ambos os sexos e durante a menopausa en mulleres.
Os niveis elevados de neuroesteroides inhbitorios, concretamente de alopregnanolona, poden producir efectos paradoxais, como estado de ánimo negativo, ansiedade, irritabilidade e agresión. Isto parece ser debido a que estes neuroesteroides, igual que outros moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA, como as benzodiazepinas, barbitúricos e etanol, posúen accións con gráfica con forma de U bifásicas: niveis moderados (no rango de 1,5–2 nM/L de aloproxesterona total, que son aproximadamente equivalentes aos niveis que hai na fase lútea) inhiben a actividade do receptor GABAA, mentres que concentracións máis baixas ou máis altas facilitan a actividade do receptor.
Actividade biolóxica
Receptor sigma-1 + Neuroesteroides no receptor σ1 Composto Ki (nM) Acción Especies Ref Proxesterona 268 Antagonista Cobaia Desoxicorticosterona 938 Descoñecida Cobaia Testosterona 1014 Descoñecida Cobaia Pregnenolona Agonista Sulfato de pregnenolona 3198 Agonista Cobaia 3700 Agonista ? Agonista Corticosterona 4074 Descoñecida Cobaia
Aplicacións terapéuticas miniatura|Esteroides neuroactivos sintéticos máis antigos usados clinicamente.
Anestesia Varios neuroesteroides sintéticos utilizáronse como sedantes como forma de anestesia xeral para levar a cabo operacións cirúrxicas. Os mellor coñecidos deles son a alfaxolona, a alfadolona, a hidroxidiona e a minaxolona. O primeiro deles que se utilizou foi a hidroxidiona, que é o derivado 21-hidroxi esterificado da 5β-pregnanediona. A hidroxidiona demostrou ser un anestésico útil cun bo perfil de seguridade, pero era doloroso e irritante cando se inxectaba, probablemente debido á súa mala hidrosolubilidade. Isto levou ao desenvolvemento de esteroides neuroactivos novos. O seguinte fármaco desta familia que se comercializou foi unha mestura de alfaxolona e alfadolona, coñecida como Althesin (altesina). Porén, foi retirada do uso humano debido a raras pero graves reaccións tóxicas, mais aínda se usa en veterinaria. O seguinte anestésico neuroesteroide introducido na medicina foi o novo fármaco minaxolona, que é unhas tres veces máis potente que a altesina e mantén o perfil de seguridade favorable, sen os problemas de toxicidade vistos coa altesina. Porén, este fármaco foi tamén finalmente retirado, non debido a problemas no seu uso clínico, senón porque estudos en animais suxerían unha potencial carcinoxenicidade, e como se dispoñía de axentes alternativos, pensouse que o posible risco superaba os beneficios de manter o fármaco no mercado.
Ganaxolona miniatura|A ganaxolona, un esteroide neuroactivo que actualmente está en desenvolvemento clínico.
O neuroesteroide ganaxolona, un análogo do metabolito da proxesterona alopregnanolona, foi amplamente investigado en modelos animais e actualmente está en ensaios clínicos para o tratamento da epilepsia. Os neuroesteroides, como a ganaxolona teñen un amplo espectro de actividade en modelos animais.Rogawski MA, Reddy DS, 2004. Neurosteroids: endogenous modulators of seizure susceptibility. In: Rho, J.M., Sankar, R., Cavazos, J. (Eds.), Epilepsy: Scientific Foundations of Clinical Practice. Marcel Dekker, Nova York, 2004;319-355. Pode ter vantaxes sobre outros moduladores do receptor GABAA, como as benzodiazepinas, porque non parece que se produza tolerancia co seu uso repetido.
Un ensaio clínico en fase 2 de 10 semanas aleatorizado controlado con placebo de gonaxolona administrada oralmente en adultos con convulsións de comezo parcial demostrou que o tratamento é seguro, ben tolerado e eficaz. O fármaco seguiu demostrando eficacia nunha ampliación de ensaio aberto de 104 semanas. Os datos dos estudos non-clínicos suxiren que a ganaxolona pode ter un baixo risco se se usa durante o embarazo. Ademais da súa utilización no tratamento da epilepsia, o fármaco ten un posible uso no tratamento dunha ampla variedade de condicións psiquiátricas e neurolóxicas. Actualmente están realizándose estudos de proba de concepto no trastorno de estrés postraumáico e na síndrome do X fáxil. A ganaxolona foi aprobada para uso médico nos Estados Unidos en marzo de 2022.
Epilepsia catamenial Propúxose o uso da chamada "terapia de substitución de neuroesteroides" para tratar a epilepsia catamenial con esteroides neuroactivos como a ganaxolona durante o período do ciclo menstrual no cal se incrementa a frecuencia de convulsións. Suxeriuse a proxesterona micronizada, que se comporta como un profármaco fiable da alopregnanolona, como tratamento da epilepsia catamenial da mesma maneira.
Alopregnanolona
A alopregnanolona (SAGE-547) está en desenvolvemento como terapia intravenosa para o tratamento do status epilepticus super-refractario, depresión posparto e tremor esencial.
Outras aplicacións O 4,16-androstadien-3β-ol (PH94B, Aloradina) é unha feromona sintética, ou ferina, un neuroesteroide que está investigándose para o tratamento de trastornos de ansiedade en mulleres.
A 3β-metoxipregnenolona (MAP-4343), ou a pregnenolona 3β-metil éter, é un esteroide neuroactivo sintético e derivado da pregnenolona que interacciona coa proteína asociada aos micotúbulos 2 (MAP2) de maneira similar á pregnenolona e está a desenvolverse para posibles usos clínicos para indicacións como o tratamento de lesións cerebrais e da medula espiñal e os trastornos depresivos.
Papel na acción antidepresiva Certos fármacos antidepresivos como a fluoxetina e a fluvoxamina, que se pensa xeralmente que afecta a depresión ao actuar como inhibidor de recaptación da serotonina selectivo (SSRI), tamén se atopou que normalizan os niveis de certos neuroesteroides (dos que frecuentemente hai deficiencia en pacientes con depresión) a doses que son inactivas en canto á afectación da recaptación de serotonina. Isto suxire que outras accións nas que interveñen os neuroesteroides poden tamén afectar a efectividade deses fármacos contra a depresión.