miniatura|upright=1.35|Modelo do inhibidor olaparib (gris escuro) ocupando o sitio de unión para o NAD+ de PARP1. De . Os inhibidores de PARP son unha clase de fármacos que inhiben os encimas poli (ADP-ribosa) polimerases (PARPs), que interveñen na reparación do ADN en células danadas.

Os usos médicos destes medicamentos son o tratamento de cancros herdables. Varias formas de cancro son máis dependentes do PARP que as células normais, facendo que os encimas PARP (PARP1, PARP2 etc.) sexan unha diana interesante na terapia do cancro. Os inhibidores de PARP parecen mellorar a supervivencia sen progresión da doenza en mulleres con cancro de ovario sensible ao platino recorrente, como se evidencia principalmente pola adición de olaparib ao tratamento convencional.

Ademais do seu uso na terapia do cancro, os inhibidores de PARP considéranse un posible tratamento para doenzas agudas potencialmente mortais, como os accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio, así como doenzas neurodexenerativas a longo prazo.

Usos médicos

Aprobados para a súa venda comercial

Olaparib: en decembro de 2014, a Axencia Europea do Medicamento e a FDA estadounidense aprobaron este medicamento como monoterapia (a unha dose de 400 mg tomada dúas veces ao día) para pacientes de cancro de ovario avanzado con mutación na liña xerminal de BRCA (gBRCAm) que foron tratados previamente con tres ou máis liñas de quimioterapia. Rucaparib: o 19 de decembro de 2016 a FDA concedeu unha "aprobación acelerada" para cancros de ovario con BRCA mutado previamente tratados. En abril de 2018 foi aprobado pola FDA. Niraparib: en marzo de 2017 a FDA aprobouno para tratar o cancro de ovario epitelial, o cancro de trompas de Falopio e o cancro peritoneal primario.Zejula . Inhibe PARP1 e PARP2. Talazoparib: en 2018 a FDA aprobouno para o cancro de mama con mutación de liña xerminal en BRCA.

Combinación con radioterapia

A principal función da radioterapia é producir roturas nas febras do ADN, causando danos graves no ADN que levan á morte celular. A radioterapia ten o potencial de matar o 100 % das células ás que se aplica, mais a dose necesaria para facelo causaría efectos secundarios inaceptables aos tecidos sans. A radioterapia, por tanto, só pode administrarse ata certo nivel de exposición á radiación. Combinar a terapia de radiación con inhibidores PARP é prometedor, xa que os inhibidores levarán á formación de roturas de dobre febra no ADN a partir das roturas nunha soa febra xeradas pola radioterapia no tecido tumoral con mutacións en BRCA1/BRCA2. Esta combinación podería ser unha terapia máis poderosa coa mesma dose de radiación ou ser unha terapia aproximadamente igual de potente cunha dose de radiación baixa.

Mecanismo de acción

O ADN sofre miles de danos en cada ciclo celular, e eses danos deben ser reparados, incluíndo os das células cancerosas. Doutro modo, as células poden morrer debido a estes danos. A quimioterapia e a radioterapia intentan matar as células cancerosas inducindo unha elevada cantidade de danos no ADN. Ao inhibiren a reparación do ADN de PARP1, a efectividade destas terapias pode aumentar.

BRCA1, BRCA2 e PALB2 son proteínas importantes para a reparación de roturas de dobre febra do ADN pola reparación por recombinación homóloga libre de erros ou vía HRR. Cando o xene dunha destas proteínas muta, o cambio pode levar a erros na reparación do ADN que pode finalmente causar cancro de mama. As mutacións nestes xenes pode tamén causar cancros ovario, de endometrio, pancreático e de próstata. Cando está sometido a suficientes danos á vez, o xene alterado pode causar a morte das células.

PARP1 é unha proteína que é importante para reparar roturas nunha soa febra ("amosegas" no ADN). Se tales amosegas quedan sen reparar ata que o ADN se replica (o que debe preceder a división celular), despois a propia replicación pode causar que se formen roturas de dobre febra. A principal función de PARP (localizado no núcleo celular) é detectar e iniciar unha resposta celular inmediata a roturas dunha soa febra inducidas polo metabolismo, quimicamente ou por radiación ao sinalizar á maquinaria encimática empregada na reparación das roturas dunha soa febra. As células cancerosas que son xa deficientes na reparación do ADN por recombinación homóloga (debido á mutación en BRCA1, BRCA2 ou PALP2) son sensibles á inhibición dirixida de PARP, un compoñente clave das vías de reparación de apoio alternativas. Identificar os pacientes de cancro con biomarcadores de recombinación homóloga indica os pacientes que probablemente se beneficiarán das terapias con inhibidores de PARP.

Os fármacos que inhiben PARP1 poden causar moitas roturas de dobre febra deste modo, e nos tumores con mutacións con BRCA1, BRCA2 ou PALB2, estas roturas de dobre febra non pode ser reparadas eficientemente, o que orixina a morte das células. As células normais, que non replican o seu ADN coa mesma frecuencia que as células cancerosas, e que carecen de mutacións en BRCA1 ou BRCA2 aínda teñen operativa a reparación homóloga, o que lles permite sobrevivir á inhibición de PARP.

Os inhibidores de PARP fan que se atrapen as proteínas PARP no ADN ademais de bloquearen a súa acción catalítica. Isto interfire coa replicación, causando a morte celular preferentemente nas células cancerosas, que crecen máis rapidamente que as non cancerosas.

Algunhas células cancerosas que carecen do xene supresor de tumores PTEN poden ser sensibles a inhibidores de PARP debido á regulación á baixa de Rad51, un compoñente fundamental da recombinación homóloga, aínda que outros datos suxiren que o PTEN podería non regular Rad51. Por tanto, os inhibidores de PARP poden ser efectivos contra moitos tumores defectivos para PTEN (por exemplo, algúns cancros de próstata agresivos).

As células de cancro que teñen un nivel baixo de oxíxeno (por exemplo, en tumores en rápido crecemento) son sensibles aos inhibidores de PARP.

Unha actividade excesiva de PARP-1 pode exacerbar a patoxénese do accidente cerebrovascular, o infarto de miocardio, a neurodexeneración e outras varias condicións de enfermidade debido a unha inflamación excesiva. Así, a redución da inflamación por inhibición de PARP-1 pode mitigar estas condicións. Inhibidores de PARP como olaparib, baixo condicións experimentais, parecen ser beneficiosos para limitar a fibrilación auricular e outros danos ao ADN asociados a doenzas cardiovasculares.

Efectos adversos e contraindicacións

Os efectos secundarios do tratamento con inhibidores de PARP do cancro poden incluír a neutropenia e risco de anemia. As persoas que toman esta medicación tamén adoitan informar de sensación de fatiga. O perfil de toxicidade de inhibidores de PARP cando se tata o cancro non se atopou que fose máis grave que a dos axentes quimioterápicos; porén, cómpre facer máis investigacións para comprender os efectos desta medicación na calidade de vida despois do tratamento.

Cando se combina un tratamento con inhibidores de PARP xunto con quimioterapia, o risco de efectos secundarios máis graves ou efectos adversos pénsase que se incrementa desde o 45 % (quimioterapia soa) ao 51 % (quimioterapia xunto con terapia de inhibidores de PARP).

Investigacións

Inhibidores en ensaios clínicos Ademais dos que xa foron aprobados para o seu uso, están realizándose ensaios clínicos de diversos inhibidores do PARP: Veliparib, Pamiparib (BGB-290),que inhibe PARP1 e PARP2, Veliparib, CEP 9722, E7016, Fuzuloparib, cuxo uso está aprobado xa na China.

Experimental: 3-aminobenzamida, un inhibidor de PARP prototípico.

Estudos sobre a resistencia aos inhibidores de PARP

Malia o éxito clínico dos inhibidores de PARP, a súa eficacia está limitada polo desenvolvemento de resistencia. Superar a resistencia converteuse nun obxectivo importante da investigación en inhibidores de PARP, motivando estudos comprensivos dos mecanismos de resistencia. Actualmente, a restauración da recombinación homóloga impulsada pola reversión foi establecida como o mecanismo de resistenca máis común. As mutacións de reversión son eventos de mutacións secundarias nun xene dun factor da recombinación homóloga, que corrixen a mutación inicial ou restauran o marco de lectura alterado. A restauración da recombinación homóloga impulsada pola reversión é o resultado de eventos de mutación secundaria en BRCA1, BRCA2, ou outros factores relacionados coa recombinación homóloga, que restauren a función da proteína e, así, a capacidade da recombinación homóloga. A recombinación homóloga pode restablecerse sen eventos de reversión. Por exemplo, a perda de protección de extremos (por exemplo, por medio da perda de 53BP1), restaura a recombinación homóloga. Outros mecanismos de resistencia son a potenciación do efluxo de fármacos, a restauración da protección da forcada de replicación do ADN, as mutacións en PARP1 e a regulación á baixa de PARG.

Notas

Véxase tamén

Outros artigos PARP1 Parthanatos

Ligazóns externas Parp Inhibitors information site PARP structure

Categoría:Inhibidores encimáticos