250px|dereita|miniatura|Parte da rede de capilares que irrigan o cerebro. miniatura|dereita|Astrocitos tipo 1 rodeando capilares cerebrais.
A barreira hematoencefálica (tamén escrita barreira hemato-encefálica) é a separación que existe entre o sangue circulante nos capilares cerebrais e o fluído extracelular que rodea as células do sistema nervioso central. Establécese ao longo de todos os capilares que irrigan esas áreas e está formada por unións herméticas que rodean ditos capilares e que non existen nos capilares do sistema circulatorio normal. (No sistema nervioso central tamén existe outra barreira parecida entre o sangue e o líquido cefalorraquídeo, na que as células endoteliais restrinxen a difusión de obxectos microscópicos, como bacterias, moléculas de gran tamaño ou moléculas hidrófilas desde o sangue ao líquido cefalorraquídeo, e só poden pasar pequenas moléculas hidrófobas, O2, e certas hormonas). A barreira normalmente só permite o paso das moléculas que as células do sistema nervioso central precisa para vivir, como gases respiratorios e nutrientes, e transporta activamente produtos metabólicos como a glicosa ao seu través utilizando proteínas específicas. Esta barreira tamén inclúe unha grosa membrana basal e as prolongacións (pés) terminais dos astrocitos (células de glía).
Fisioloxía miniatura|Esquema que mostra a constitución dos vasos sanguíneos no cerebro. Esta "barreira" orixínase pola selectividade das unións herméticas existentes entre as células endoteliais dos vasos do sistema nervioso central que restrinxen o paso de solutos. Na interface entre o sangue e as células encefálicas, as células endoteliais están firmemente unidas unhas a outras por estas unións herméticas, formadas por proteínas transmembrana como a ocludina, claudina, e outras moléculas de adhesión (JAM, ESAM, por exemplo). Cada unha destas proteínas está ancorada nas células endoteliais por outro complexo proteico que inclúe as proteínas zo-1 e outras proteínas asociadas.
Ademais, as células da barreira hematoencefálica están compostas de células moi densas que restrinxen o paso de substancias desde o sangue moito máis do que o fan as células endoteliais normais dos capilares doutras zonas do corpo. Os astrocitos emiten proxección chamadas pés astrocíticos que rodean as células endoteliais da barreira hematoencefálica, dándolle soporte bioquímico a ditas células. A barreira hematoencefálica é distinta da moi similar en estrutura e función "barreira sangue-líquido cefalorraquídeo", a cal depende das células coroides do plexo coroide de capilares, e distinta tamén da barreira hemato-retinal da retina do ollo.
Varias áreas do encéfalo non están "detrás" da barreira hematoencefálica, polo que os produtos transportados polo sangue poden chegar con facilidade a elas. Entre estas áreas están os órganos circunventriculares, como son o teito do 3º e 4º ventrículos; capilares da glándula pineal no teito do diencéfalo; e a propia glándula pineal, que segrega a hormona melatonina "directamente á circulación sanguínea" , polo que esta hormona non se ve afectada pola barreira hematoencefálica.
Fisiopatoloxía A barreira hematoencefálica actúa moi efectivamente na protección do cerebro de moitas infeccións bacterianas comúns, polo que as infeccións no cerebro son moi raras. Porén, como tanto os anticorpos coma os antibióticos son demasiado grandes para cruzar a barreira hematoencefálica, as infeccións que se chegan a producir no cerebro son a miúdo moi serias e difíciles de tratar. Porén, a barreira hematoencefálica faise máis permeable durante a inflamación, e isto permite que algúns antibióticos e fagocitos atravesen a barreira; aínda que isto tamén pode permitir que bacterias e virus a traspasen .
Unha excepción á exclusión das bacterias na barreira son as espiroquetas, como Borrelia, que causa a enfermidade de Lyme, e o Treponema pallidum, que causa a sífilis. Estas daniñas bacterias parecen poder abrir unha fenda na barreira ao tunelar fisicamente as paredes dos vasos sanguíneos.Dennis J. Grab, George Perides, J. Stephen Dumler, Kee Jun Kim, Jinho Park, Yuri V. Kim, Olga Nikolskaia, Kyoung Seong Choi, Monique F. Stins, and Kwang Sik Kim. Borrelia burgdorferi, Host-Derived Proteases, and the Blood-Brain Barrier. Infect Immun. 2005 February; 73(2): 1014–1022. doi: 10.1128/IAI.73.2.1014-1022.2005 PMCID: PMC546937. Kwang Sik Kim. Mechanisms of microbial traversal of the blood–brain barrier. Nature Reviews Microbiology 6, 625-634 (August 2008). doi:10.1038/nrmicro1952
Hai tamén varios velenos bioquímicos que están formados por grandes moléculas que son demasiado grandes como para atravesar a barreira. Isto é unha protección contra as neurotoxinas do botulismo presentes en alimentos contaminados, que afectan aos nervios periféricos (que están fóra da barreira), pero que xeralmente non poden atravesar a barreira hematoencefálica e non poden afectar ao sistema nervioso central, onde poderían causar danos fatais.
Desenvolvemento Os experimentos orixinais realizados na década de 1920 mostraban que a barreira hematoencefálica nos recentemente nados era aínda inmatura, o cal non é certo. A razón deste erro foi un fallo metodolóxico (a presión osmótica era demaisado alta e os delicados vasos sanguíneos embrionais quedaban parcialmente danados). Máis tarde observouse que en experimentos cun volume reducido de líquidos inxectados os marcadores investigados non podían atravesar a barreira hematoencefálica. Informouse que substancias naturais como a albumina, α-1-fetoproteína ou a transferrina que tiñan unha elevada concentración no plasma do neonato non podían detectarse no fluído extracelular do cerebro. A P-glicoproteína transportadora de refluxo existe xa no endotelio embrional.Virgintino D, Errede M, Girolamo F, Capobianco C, Robertson D, Vimercati A, Serio G, Di Benedetto A, Yonekawa Y, Frei K, Roncali L. Fetal blood-brain barrier P-glycoprotein contributes to brain protection during human development. J Neuropathol Exp Neurol. 2008 Jan;67(1):50-61. PMID 18091560
A medida da captación cerebral de acetamida, antipirina, bencil alcohol, butanol, cafeína, citosina, difenil hidantoína, etanol, etilén glicol, heroína, manitol, metanol, fenobarbital, propilén glicol, tiourea, e urea en coellos recentemente nados anestesiados con éter comparados cos adultos mostraba que os endotelios cerebrais dos coellos recentemente nados e dos adultos son funcionalmente similares con respecto á permeabilidade mediada por lípidos.Braun LD, Cornford EM, Oldendorf WH. Newborn rabbit blood-brain barrier is selectively permeable and differs substantially from the adult. J Neurochem. 1980 Jan;34(1):147-52. PMID 7452231 Estes datos non confirmaron diferenzas en permeabilidade que puidesen ser detectados entre nos capilares da barreira hematoencefálica dos recentemente nados e dos adultos. Non se observaron diferenzas entre a captación cerebral de glicosa, aminoácidos, ácidos orgánicos, purinas, nucleósidos ou colina entre os coellos adultos e os recentemente nados. Estes experimentos indican que a barreira hematoencefálica do recentemente nado ten propiedades restritivas para o paso de substancias similares ás do adulto, o que non concorda con algunhas suxestións que se fixeron sobre a existencia dunha barreira aínda inmatura nos animais máis novos.
Fármacos dirixidos ao cerebro Superar a dificultade que presenta facer chegar os axentes terapéuticos a zonas específicas do cerebro é un gran reto no tratamento da maioría dos trastornos dese órgano. Ao desempeñar o seu papel neuroprotectivo, a barreira hematoencefálica funciona dificultando a entrada no cerebro de ditos axentes terapéuticos (fármacos, anticorpos), que non poden acceder alí en cantidades adecuadas. Os mecanismos utilizados para enviar fármacos ao cerebro implican pasar "a través" ou "por detrás" da barreira hematoencefálica. As estratexias utilizadas poden supoñer ter que interromper a barreira por osmose; ou bioquimicamente usando substancias vasoactivas como a bradicinina; ou mesmo aplicar localizadamente ultrasóns de alta intensidade. Outros métodos utilizados para abrirse paso a través da barreira poden ser o uso de sistemas de transporte endóxeno, como o transporte mediado por moléculas cargadoras (carriers) ás que se une o fármaco, como a glicosa e aminoácidos; a transcitose mediada por receptor para a insulina ou transferrina; ou o bloqueo de transportadores de refluxo activos como as p-glicoproteínas. Os métodos para facer chegar os fármacos "por detrás" da barreira inclúen a implantación intracerebral (con agullas) e a distribución amplificada por convección. O manitol tamén se pode usar para salvar a barreira.
Nanopartículas A nanotecnoloxía pode tamén axudar nesta transferencia de fármacos a través da barreira. Recentemente, os investigadores están tratando de construír liposomas cargados con nanopartículas que se abran paso a través da barreira, especialmente para tratar tumores cerebrais, pero necesítase aínda máis investigación.
Nos tumores cerebrais as células endoteliais e os pericitos asociados son a miúdo anormais e a barreira pode non estar sempre intacta neses tumores. Ademais, a membrana basal é ás veces incompleta. Outros factores, como os astrocitos, poden contribuír á resistencia dos tumores cerebrais á terapia.
Enfermidades que implican a barreira hematoencefálica Meninxite A meninxite é unha inflamación das membranas que rodean o encéfalo e a medula espiñal, que se denominan meninxes. A meninxite está causada xeralmente pola infección de varios patóxenos, como principalmente o Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae. Cando se inflaman as meninxes, a barreira hematoencefálica pode ser interrompida, o que pode incrementar a penetración de varias substancias (incluíndo toxinas e antibióticos) no cerebro. Os antibióticos utilizados para tratar a meninxite poden agravar a resposta inflamatoria do sistema nervioso central ao liberar neurotoxinas das paredes celulares das bacterias do tipo dos lipopolisacáridos (LPS) bacterianos Dependendo do patóxeno causante (que pode ser bacteria, fungo ou protozoo) prescríbese un tratamento con cefalosporina de terceira ou cuarta xeración ou anfotericina B.
Epilepsia A epilepsia é unha enfermidade neurolóxica común que está caracterizada por ataques recorrentes e ás veces intratables. Varios datos clínicos e experimentais implicaron un fallo no funcionamento da barreira hematoencefálica como causante dos ataques crónicos ou agudos,Marchi,N. et al. Seizure-Promoting Effect of blood–brain Barrier Disruption. Epilepsia 48(4), 732–742 (2007). Seiffert,E. et al. Lasting blood–brain barrier disruption induces epileptic focus in the rat somatosensory cortex. J. Neurosci. 24, 7829–7836 (2004). Uva,L. et al. Acute induction of epileptiform discharges by pilocarpine in the in vitro isolated guinea-pig brain requires enhancement of blood–brain barrier permeability. Neuroscience (2007). van Vliet,E.A. et al. blood–brain barrier leakage may lead to progression of temporal lobe epilepsy. Brain 130, 521–534 (2007). e algúns estudos implican as interaccións entre a unha proteína albumina común do sangue e os astrocitos. Estes descubrimentos suxiren que os ataques agudos son unha consecuencia predicible da alteración da barreira xa sexa por causas artificiais ou por mecanismos inflamatorios. Ademais, a expresión na barreira de moléculas resistentes aos fármacos e de transportadores é un mecanismo de resistencia significativo contra os fármacos antiepilépticos usados normalmente. Awasthi,S. et al. RLIP76, a non-ABC transporter, and drug resistance in epilepsy. BMC. Neurosci. 6, 61 (2005). Loscher,W. & Potschka, H. Drug resistance in brain diseases and the role of drug efflux transporters. Nat. Rev. Neurosci. 6, 591–602 (2005).
Esclerose múltiple