dereita|miniatura|350px|Vías da coagulación do sangue in vivo nas que se mostra o papel central da trombina. A coagulación do sangue é o proceso polo cal o sangue forma unha masa sólida chamada coágulo. É unha parte importante da hemostase, é dicir, da detención da perda de sangue polos vasos sanguíneos lesionados, na cal a zona da parede do vaso danada se cobre de plaquetas e material coagulado que contén fibrina para parar a hemorraxia e empezar a reparar a parede do vaso. Os trastornos na coagulación do sangue poden causar un aumento do risco de hemorraxias ou a formación de coágulos obstrutivos (trombose). Os coágulos formados dentro dun vaso sanguíneo denomínanse trombos.
O proceso de coagulación sanguínea está moi conservado entre os seres vivos; en todos os mamíferos a coagulación implica a dous compoñentes: células (plaquetas) e proteínas (factores de coagulación). Nos humanos o sistema investigouse intensamente e é o mellor coñecido.
A coagulación empeza case inmediatamente despois de que se produce unha lesión nun vaso sanguíneo que afectou ao endotelio que o reviste internamente. Cando o sangue se expón a proteínas chamadas factores tisulares prodúcense cambios nas plaquetas e na proteína do plasma sanguíneo fibrinóxeno, que é un factor de coagulación. As plaquetas forman inmediatamente un tapón no sitio da lesión, o que se chama hemostase primaria. A hemostase secundaria ocorre simultaneamente: As proteínas do plasma, chamadas factores de coagulación, responden nunha complexa fervenza de activacións formando filamentos de fibrina, que reforzan o tapón plaquetario.
Fisioloxía Activación das plaquetas Cando se lesiona o endotelio dos vasos sanguíneos, a coláxeno subxacente, normalmente illado, queda exposto ás plaquetas circulantes, que se unen directamente ao coláxeno polas glicoproteínas específicas do coláxeno chamadas receptores de superficie Ia/IIa. Esta adhesión refórzase co factor de von Willebrand (vWF), que se libera do endotelio e das plaquetas; o factor de von Willebrand establece enlaces adicionais entre as glicoproteínas Ib/IX/V das plaquetas e as fibrilas de coláxeno. Estas adhesións tamén activan as plaquetas.
As plaquetas activadas liberan ao plasma o contido de certos gránulos almacenados no seu interior. Os gránulos conteñen ADP, serotonina, factor activador das plaquetas (PAF), factor de von Willebrand, factor plaquetario 4, e tromboxano A2 (TXA2), os cales, á súa vez, activan a máis plaquetas. O contido dos gránulos activa a cascada do receptor acoplado á proteína Gq, o que causa un incremento na concentración de calcio no citosol da plaqueta. O calcio activa a proteína quinase C, a cal, á súa vez, activa a fosfolipase A2 (PLA2). A PLA2 despois modifica a integrina de membrana glicoproteína IIb/IIIa, incrementando a súa afinidade para unirse ao fibrinóxeno. As plaquetas activadas cambian de forma e pasan de ser esféricas a estreladas, e os enlaces cruzados do fibrinóxeno coas glicoproteínas IIb/IIIa axudan á agregación das plaquetas adxacentes (completando a hemostase primaria).
Fervenza de coagulación miniatura|400px|Vía clásica da coagulación do sangue. A fervenza de coagulación da hemostase secundaria consta de dúas vías que levan á formación de fibrina. Estas son a vía de activación por contacto (tamén chamada vía intrínseca), e a vía do factor tisular (tamén chamada vía extrínseca). Pensábase inicialmente que a fervenza de coagulación consistía en dúas vías de igual importancia que confluían nunha vía común. Agora sábese que a vía principal para iniciación da coagulación do sangue é a vía do factor tisular. Estas vías consisten nunha serie de reaccións nas cales un cimóxeno (precursor encimático inactivo) dunha serina protease e a súa glicoproteína cofactora son activados converténdose en compoñentes activos, que á súa vez catalizan a seguinte reacción da fervenza, orixinándose finalmente a rede de fibrina entrelazada. Os factores de coagulación denomínanse xeralmente utilizando números romanos, cun a minúsculo para indicar a forma activa.
Os factores de coagulación son normalmente encimas serina proteases, pero hai algunhas excepcións. Por exemplo, FVIII e FV son glicoproteínas, e o factor XIII é unha transglutaminase. As serina proteases actúan cortando outras proteínas en residuos de serina específicos. Os factores de coagulación circulan como cimóxenos inactivos. A fervenza de coagulación está dividida clasicamente en tres vías. As vías do factor tisular e da activación por contacto activan ambas as dúas a "vía común final" do factor X, trombina e fibrina.
Vía do factor tisular (extrínseca) A principal misión da vía do factor tisular é xerar a "explosión de trombina", un proceso no que a trombina, o constituínte máis importante da fervenza de coagulación en canto ao seu papel de activación por retroalimentación, libérase instantaneamente. O FVIIa circula en cantidades maiores ca calquera outro factor de coagulación activado.
Despois de producirse unha lesión nun vaso sanguíneo, o FVII abandona a circulación e toma contacto co factor tisular (TF) expresado nas células que levan dito factor tisular (fibroblastos do estroma e leucocitos), formando un complexo activado (TF-FVIIa). O TF-FVIIa activa a FIX e FX. O FVII é activado pola trombina, FXIa, FXII e FXa. A activación do FX (para formar FXa) feita polo TF-FVIIa é inhibida case inmediatamente polo inhibidor da vía do factor tisular (TFPI). O FXa e o seu cofactor FVa forman o complexo protrombinase, o cal activa a protrombina formando trombina. A trombina despois activa outros compoñentes da fervenza de coagulación, incluíndo o FV e o FVIII (que activan o FXI, o cal, á súa vez, activa o FIX), e activa e libera o FVIII da súa unión co factor de von Willebrand (vWF). O FVIIIa é o cofactor de FIXa, e xuntos forman o complexo "tenase", que activa ao FX; e así o ciclo continúa. "Tenase" é unha contracción da palabra inglesa "ten", dez (xa que activa o factor X ou dez), e o sufixo típico dos encimas "-ase", e tamén se chama "Xase".
Vía de activación por contacto (intrínseca) A vía de activación por contacto empeza coa formación dun complexo primario no coláxeno polo cininóxeno de alto peso molecular (HMWK), a precalicreína, e o FXII (factor de Hageman). A precalicreína convértese en calicreína e o FXII convértese en FXIIa. O FXIIa converte o FXI en FXIa. O factor XIa activa o FIX, o cal co seu cofactor FVIIIa forma o complexo tenase, que activa FX a FXa. O papel menor que exerce a vía de activación por contacto no inicio da formación do coágulo pode poñerse de manifesto polo feito de que os pacientes con deficiencias severas de FXII, HMWK, e precalicreína non presentan trastornos hemorráxicos. Polo contrario, o sistema de activación por contacto parece estar máis implicado nos procesos inflamatorios.
Vía común final A trombina ten un gran número de funcións. O seu principal papel é a conversión do fibrinóxeno en fibrina, que é o material de construción do tapón hemostático. Ademais, activa os factores VIII e V e o seu inhibidor proteína C (en presenza de trombomodulina), e activa o factor XIII, que forma enlaces covalentes que entrelazan os polímeros de fibrina que se forman a partir dos monómeros actvados.
Despois da activación polo factor de contacto ou pola vía do factor tisular, a fervenza de coagulación mantense en estado protrombótico pola activación continuada de FVIII e FIX para formar o complexo tenase, ata que sexa regulado á baixa polas vías anticoagulantes.
Cofactores Requírense varias substancias para o axeitado funcionamento da cascada de coagulación: O calcio e os fosfolípidos (uns constituíntes da membrana das plaquetas) requírense para que funcionen os complexos da tenase e a protrombina. O calcio media a unión dos complexos por medio dos residuos gamma-carboxi terminais de FXa e FIXa á superficie dos fosfolípidos expresados nas plaquetas, e ás micropartículas ou microvesículas coagulantes que se desprenden delas. O calcio tamén se require noutros puntos da cascada de coagulación. A vitamina K é un factor esencial para a gamma-glutamil carboxilase hepática que engade un grupo carboxilo a residuos de ácido glutámico dos factores II, VII, IX e X, e ás proteína S, proteína C e proteína Z. Ao engadir estes grupos gamma-carboxilo aos residuos de glutamato, a vitamina K oxídase. Outro encima, a vitamina K epóxido redutase (VKORC), reduce de novo a vitamina K á súa forma activa. O encima vitamina K epóxido redutase é farmacoloxicamente importante como diana de drogas anticoagulantes como a warfarina e as drogas relacionadas coumarinas como acenocoumarol, fenprocoumon, e dicoumarol. Estas drogas crean unha deficiencia da forma reducida da vitamina K ao bloquearen o VKORC, inhibindo así a maduración dos factores de coagulación. A deficiencia de vitamina K debida a outras causas (por exemplo, por unha mala absorción) ou os trastornos no metabolismo da vitamina K que se dan en certas doenzas (por exemplo, na insuficiencia hepática) causan a formación de PIVKAs (proteínas formadas en ausencia de vitamina K), as cales non están (parcial ou totalmente) gamma carboxiladas, afectando á capacidade dos factores de coagulación de unirse ao fosfolípido.
Reguladores Existen cinco mecanismos que manteñen a activación das plaquetas e a cascada de coagulación baixo control. Diversas anormalidades poden facer que se incremente a tendencia á formación de tromboses, como son: A proteína C é un importante anticoagulante fisiolóxico. É unha serina protease dependente da vitamina K que é activada pola trombina transformándose na proteína C activada (APC). A proteína C actívase nunha secuencia que empeza coa proteína C e a unión da trombina á proteína da superficie celular trombomodulina. A trombomodulina únese a estas proteínas dun modo que activa a proteína C. A forma activada, xunto coa proteína S e un fosfolípido que funcionan como cofactores, degrada FVa e FVIIIa. A deficiencia cuantitativa ou cualitativa de ambas pode levar á trombofilia (ou tendencia a desenvolver unha trombose). Os trastornos que afectan á acción da proteína C (resistencia á proteína C activada), por exemplo por ter a variante "Leiden" do factor V ou altos niveis de FVIII, tamén poden causar unha tendencia á trombose. A antitrombina é un inhibidor da serina protease (serpina) que degrada as serina proteases seguintes: trombina, FIXa, FXa, FXIa, e FXIIa. Está constantemente activa, pero a súa adhesión a estes factores vese incrementada pola presenza de heparán sulfato (un glicosaminoglicano) ou a administración de heparinas (diferentes heparinoides incrementan a afinidade ao FXa, á trombina, ou a ambos os dous). A deficiencia cuantitativa ou cualitativa de antitrombina (conxénita ou adquirida; por exemplo, na proteinuria) leva á trombofilia. O inhibidor da vía do factor tisular (TFPI) limita a acción do factor tisular (TF). Tamén inhibe a activación excesiva mediada por TF de FVII e FX. A plasmina xérase pola clivaxe proteolítica do plasminóxeno, unha proteína do plasma sintetizada no fígado. Esta clivaxe está catalizada polo activador do plasminóxeno tisular (t-PA), o cal se sintetiza e segrega no endotelio. A plasmina corta proteoliticamente a fibrina orixinando produtos da degradación da fibrina que inhiben a formación excesiva de fibrina. A prostaciclina (PGI2) libéraa o endotelio e activa os receptores unidos ás proteínas Gs das plaquetas. Esta, á súa vez, activa a adenilil ciclase, a cal sintetiza AMPc. O AMPc inhibe a activación das plaquetas ao facer decrecer os niveis citosólicos de calcio e, ao facelo, inhibe a liberación de gránulos que orixinarían a activación de máis plaquetas e a cascada de coagulación.
Fibrinólise Finalmente, os coágulos de sangue son reorganizados e reabsorbidos por un proceso denominado fibrinólise. O principal encima responsable deste proceso (plasmina) está regulado por varios activadores e inhibidores.
Papel no sistema inmunitario