mini|230px|Karakterističan osip prisutan kod denge groznice.
Denga groznica, poznata i kao kostolomna groznica, zarazna je tropska bolest koju uzrokuje virus dengue. Simptomi uključuju vrućicu, glavobolju, bolove u mišićima i zglobovima, i karakterističan osip sličan ospicama. Kod manjeg broja oboljelih bolest se ponekad razvije u jedan od dva ozbiljnija oblika bolesti. Jedan je oblik smrtonosna denga hemoragijska vrućica, sa simptomima krvarenja, smanjenog broja trombocita i izljeva krvi iz krvnih žila, a drugi je denga sindrom šoka, koji se manifestira opasno niskim krvnim tlakom.
Dengu prenosi nekoliko vrsta komaraca iz roda Aedes, uglavnom Aedes aegypti. Virus obuhvaća 4 serotipa; svaki serotip nakon infekcije ostavlja doživotnu imunost na isti serotip, ali samo kratkotrajnu križnu imunost. Reinfekcija drugim serotipom povećava rizik od teških komplikacija. Kako ne postoji cjepivo, mjere zaštite uključuju suzbijanje staništa i same populacije komaraca, te zaštitu od ugriza.
Liječenje akutnog oblika denge je simptomatično, za blagi oblik bolesti primjenjuje se oralna ili intravenska rehidracija, dok je za teže slučajeve predviđena rehidracija intravenoznim putem ili transfuzija krvi. Incidencija denga groznice dramatično raste od 1960-ih: godišnje oboli oko 50–100 milijuna ljudi. Rani opisi bolesti datiraju iz 1779., a virusni uzročnik i način prijenosa otkriveni su početkom 20. stoljeća. Denga je od Drugog svjetskog rata globalni problem i endemska je u više od 110 zemalja. Osim suzbijanja komaraca, radi se na razvoju cjepiva, kao i lijekova koji bi specifično pogađali sam virus.
Znaci i simptomi mini|330px|alt=Obris torza sa strjelicama koje označavaju zahvaćene organe u različitim stadijima groznice|Shematski prikaz simptoma denga groznice.
Kod zaraženih virusom dengue, bolest je većinom asimptomatska (80%) ili se manifestira s blagim simptomima kao što je nedefinirana vrućica. Oko 5% oboljelih razvijaju teži oblik bolesti, koji u manjem broju slučajeva može ozbiljno ugroziti život. Inkubacijsko razdoblje (vremenski interval od izloženosti virusu do pojave simptoma) iznosi od 3–14 dana, ali najčešće 4–7 dana.Gubler (2010), str. 379. Stoga putnici koji se vraćaju iz endemskih područja vjerojatno nemaju denga groznicu ako su se vrućica ili drugi simptomi pojavili po isteku 14 dana od povratka. Simptomi u djece često su nalik onima kod prehlade i gastroenteritisa (povraćanje i proljev).Iako su simptomi općenito blaži negoli kod odraslih, djeca su podložnija teškim komplikacijama.
Klinički tijek mini|lijevo|300px|Klinički tijek denge grozniceWHO (2009) str. 25 Simptomi karakteristični za denga groznicu su naglo povišenje temperature, glavobolja (karakteristična bol iza očiju), bolovi u mišićima i zglobovima, te osip. Alternativni izraz za dengu, "kostolomna vrućica" (engl. “break-bone fever”), asocijacija je na popratne bolove u mišićima i zglobovima. Tijek zaraze dijeli se na tri stadija: febrilni, akutni i stadij oporavka.WHO (2009), pp. 25–27.
Stadij febrilnosti obuhvaća visoku temperaturu, često i preko 40°C, nelokaliziranu bol i glavobolju; što obično traje od dva do sedam dana. U ovom se stadiju može javiti i povraćanje. U febrilnom stadiju osip je vrlo čest, te se pojavljuje u 50–80% oboljelih. Manifestira se kao crvenilo kože u prvom ili drugom danu pojave simptoma ili kao osip nalik ospicama kasnije u tijeku bolesti (4-7 dana). Može doći do pojave petehija (sitnih crvenih mrlja koje ne nestaju pod pritiskom kože, uzrokovanih puknutim kapilarama) u ovom stadiju, kao i do blagog krvarenja iz sluznice usta i nosa. Krivulja vrućice općenito je bifazna po naravi, jenjava i vraća se na dan ili dva, iako postoje razlike u ponavljanju ovog uzorka.
Nakon stadija visoke temperature bolest kod nekih pacijenata progredira u akutni stadij, i uglavnom traje jedan do dva dana. Za vrijeme ovog stadija može doći do značajnog nakupljanja tekućine u prsnom košu i trbušnoj šupljini zbog povećane permeabilnosti kapilara i izljeva krvi. To dovodi do smanjenja volumena krvi i otežanog dotoka krvi u vitalne organe. U ovoj fazi može doći do zatajenja organa i teškog krvarenja, obično u probavnom sustavu. Šok(denga sindrom šoka) i krvarenje (denga hemoragijska vrućica) javljaju se u manje od 5% slučajeva,no u slučajevima reinfekcije drugim serotipom virusa dengue (“sekundarna infekcija”), rizik pojave šoka i krvarenja je veći.
Slijedi stadij oporavka, u kojem se tekućina izgubljena izljevom reapsorbira u krvotok. Ova faza obično traje oko dva dana. Poboljšanje je često naglo, ali može doći do jakog svrbeža i usporenog srčanog ritma. Može se pojaviti i osip makulopapularnog ili vaskulitičnog, tipa popraćen guljenjem kože. U ovom stadiju može doći do nakupljanja viška tekućine koje, ako zahvati mozak, može prouzročiti smanjeno stanje svijesti ili konvulzije. Osjećaj umora može potrajati tjednima nakon infekcije.
Popratne tegobe Denga ponekad može zahvatiti i druge sustave organa, bilo samostalno ili uz klasične simptome denga groznice. Smanjeno stanje svijesti javlja se u 0.5–6% težih slučajeva, što je moguće pripisati virusnoj upali mozga ili indirektno oštećenju funkcija vitalnih organa, kao npr. jetre.
U kontekstu denga groznice, zabilježeni su i drugi neurološki poremećaji, poput transverznog mijelitisa i Guillain-Barréovog sindroma. Upala srčanog mišića i akutno zatajenje jetre ubrajaju se u rjeđe komplikacije.
Uzrok Virologija
Virus denga groznice (DENV) je RNK virus iz porodice Flaviviridae; rod Flavivirus. Drugi pripadnici istog roda su virus žute groznice, virus Zapadnog Nila, virus St. Louis encefalitisa, virus japanskog encefalitisa, virus krpeljnog encefalitisa, virus bolesti kyasanurske šume, i virus omske hemoragijske vrućice. Većinu prenose artropodi (komarci ili krpelji), i zato se nazivaju i arbovirusima (arthropod-borne (borne eng., nošeni) virusi).
Genom (genski materijal) virusa dengue sadrži oko 11.000 nukleotida, s kodom za 3 različite molekule bjelančevina (C, prM i E) koje tvore virusnu česticu i sedam drugih molekula bjelančevina (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5) koje se nalaze samo u zaraženim stanicama domaćina i potrebne su za razmnožavanje virusa.Postoje 4 soja virusa, koji se nazivaju serotipovima, a to su DENV-1, DENV-2, DENV-3 i DENV-4. Sva četiri serotipa mogu uzrokovati potpuni klinički spektar bolesti. Vjeruje se da se infekcijom jednim serotipom stječe doživotan imunitet na isti, ali samo kratkotrajna zaštita od drugih serotipova.
Ozbiljne su komplikacije pogotovo česte kod sekundarnih infekcija, kad se netko prethodno izložen serotipu DENV-1 zarazi serotipom DENV-2 ili DENV-3, ili kad se nakon izloženosti DENV-3 zarazi serotipom DENV-2.
Prijenos
Virus dengue se uglavnom prenosi komarcima iz roda Aedes posebno A. aegypti.WHO (2009), pp. 14–16. Ovi komarci najčešće obitavaju na zemljopisnoj širini između 35° sjeverno i 35° južno na nadmorskoj visini manjoj od 1000 m. Najćešće grizu tijekom dana. Druge vrste roda Aedes koje prenose bolest uključuju Aedes albopictus, Aedes polynesiensis i Aedes scutellaris. Ljudi su glavni domaćini virusa, no isti može zaraziti i druge primate. Do zaraze može doći samo jednim ubodom. Ženka komarca koja se nahrani krvlju osobe zaražene dengom i sama postaje zaražena virusom koji se nastani u crijevnim stanicama komarca. Nakon 8–10 dana virus se širi u ostalo tkivo uključujući žlijezdu slinovnicu te se otpušta u komarčevu slinu. Čini se da virus nema negativnih učinaka na komarca, koji ostaje zaražen do smrti. Aedes aegypti svoja jajašca polaže u spremnike vode, živi u neposrednoj blizini ljudi i prvenstveno se hrani ljudskom krvlju, a tek potom krvlju drugih kralježnjaka.Gubler (2010), pp. 377–78.
Denga se također može prenijeti i putem zaraženih krvnih pripravaka tijekom transfuzije krvi i doniranjem organa. U zemljama poput Singapura, gdje je denga endemska bolest, rizik infekcije procjenjuje se na 1,6 do 6 slučajeva na 10,000 transfuzija. Vertikalni prijenos (s majke na dijete) tijekom trudnoće i kod poroda također je zabilježen. Ostali načini prijenosa virusa putem međuljudskog kontakta također su zabilježeni, ali su rijetki. Genetske varijacije kod dengue virusa su specifične za prostor u kojem postoje, što ukazuje na to da je koloniziranje novih staništa vrlo rijetko, usprkos novijoj pojavi bolesti na novim područjima.
Predispozicija Teži oblik bolesti češći je u dojenčadi i djece, i za razliku od mnogih drugih zaraza učestaliji je u relativno dobro uhranjene djece. Rizik zaraze veći je u žena nego u muškaraca i kod ljudi s većom tjelesnom težinom. Denga može biti opasna po život u ljudi s kroničnim bolestima poput dijabetesa i astme.
Polimorfizmi (normalne varijante) u pojedinim genima povezuju se s povećanim rizikom teških komplikacija denge. Primjeri uključuju genske upute za sintezu proteina poznatih pod nazivima TNFα, MBL, CTLA4, TGFβ, DC-SIGN, i određene alele ljudskog leukocitnog antigena. Česta genetska anomalija stanovnika Afrike, poznata kao manjak enzima glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, povećava rizik od komplikacija.Polimorfizmi u genima za receptor vitamina D i Fcγ receptor služe kao zaštita od težih oblika bolesti u sekundarnim infekcijama denge.
Patofiziologija Pri ubodu komarca zaraženog virusom dengue, virus ulazi u kožu preko komarčeve sline. Veže se na bijele krvne stanice i prodire u njih, te se razmnožava unutar stanica dok one putuju tijelom. Napadnuta bijela krvna zrnca počinju proizvodnju brojnih signalnih proteina, kao naprimjer interferona, koji su odgovorni za mnoge simptome poput povišene temperature, simptoma nalik gripi i teških bolova. Kod teških infekcija virus se razmnožava velikom brzinom i može zahvatiti mnoge druge organe (npr. jetru i koštanu srž), dok tekućina iz krvotoka prodire kroz stijenke malih krvnih žila u tjelesne šupljine. To rezultira smanjenim volumenom krvi u krvnim žilama i smanjenjem krvnog tlaka do vrlo niske vrijednosti, zbog čega vitalni organi nisu dovoljno opskrbljeni krvlju. Nadalje, poremećaj rada koštane srži dovodi do smanjenog broja trombocita, koji su potrebni za učinkovito zgrušavanje krvi; to povećava rizik od krvarenja, druge velike komplikacije denge.
Razmnožavanje virusa Nakon prodiranja u kožu, virus dengue se veže za Langerhansove stanice (skupina dendritičkih stanica u koži koje identificiraju patogene). Virus endocitozom ulazi u stanice vezivanjem virusnog proteina na membranske bjelančevine Langerhansovih stanica, točnije lektin tip C poznat kao DC-SIGN, receptor za manozu (MBL) i CLEC5A. Vjeruje se da je vezivanje na DC-SIGN, nespecifični receptor stranih tvari na dendritičkim stanicama, glavni mehanizam ulaza virusa. Dendritička stanica putuje prema najbližem limfnom čvoru. U međuvremenu se genom virusa umnožava u membranskim mjehurićima na endoplazmatskom retikulumu stanice, gdje se sintezom stvaraju nove virusne bjelančevine i replicira virusna RNK. Nezrele virusne čestice prenose se do Golgijevog tijela, dijela stanice gdje se na prizvedene bjelančevine vezuju potrebni šećeri stvarajući tako glikoproteine. Zreli virus tada buja na površini zaražene stanice i otpušta se egzocitozom. Oslobođeni virus može ulaziti i u druge bijele krvne stanice, točnije monocite i makrofage.