Receptor za lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDLR) jest protein koji se svrstava u obitelj receptora za lipoproteine niske gustoće. Sudjeluje u metabolizmu energije, staničnoj signalizaciji i upalnim procesima.

mini|Slika 1: 3D struktura VLDLR​-a

Struktura VLDLR-a Sastoji se od 873 aminokiseline. Njegova molekularna masa iznosi 96098,46 Da. Izoelektrična točka ovog proteina je pri 4.62. Njegovu sekundarnu strukturu većinom čine alfa-zavojnice, a isto tako se sastoji od beta-ploča i nasumičnih zavojnica. Strukturu ovog proteina čini pet domena: tri izvanstanične domene, jedna transmembranska domena i jedna citoplazmatska domena. Prva izvanstanična domena je vezujuća domena za ligand koja se sastoji od osam ponavljanja bogatih cisteinom (CR domene), a svaki od tih ponavljanja sadrži otprilike 40 aminokiselina. Ova domena je ujedno i aktivno mjesto proteina jer se za nju vežu razni ligandi kao što su fibrin, ApoE lipoproteini, reelin, trombospondin 1 i drugi. Druga izvanstanična domena je EGF prekursor homologna domena zato što sadrži tri ponavljanja koja su slična EGF-u te sadrži YWTD β- propelernu regiju. Ova domena omogućuje otpuštanje liganada iz endosoma ovisno o pH. Zadnja izvanstanična domena je O-vezana sećerna domena za koju kodira egzon 16 te je bogata serinom i treoninom. Ona daje strukturnu stabilnost proteinu te posreduje gikozilaciji. Transmembranska domena usidrava protein u staničnu membranu. Citoplazmatska domena sadrži NPxY motif (FDNPVY sekvencu) koji služi za internalizaciju signala putem endocitoze.

Tehnike za otkriće strukture VLDLR-a X-ray kristalografija je tehnika koja služi za dobivanje visoko rezolucijskih prikaza strukture proteina. Protein se mora kristalizirati, zatim se pogađa X-ray zrakama te se onda analiziraju uzorci difrakcije zraka kako bi se dobila 3D struktura proteina. Tako su uspjeli dobiti djelomične izvanstanične fragmente VLDLR-a koje su bile kristalizirane u kompleksu sa HRV2 (humani rinovirus tip 2). Dobivene su strukture CR domena rezolucije 4,9 - 6,2 Å. Isto tako su koristili NMR spektroskopiju za dobivanje boljeg uvida u smatanje CR domena i njihovu fleksibilnost. Kako bi se predvidjela cijela struktura proteina koristila se AlphaFold baza podataka za strukturu proteina. Izvanstanične domene su predviđene sa visokom sigurnošću (CR domene) dok su transmembranske i citoplazmatske domene predviđene sa nižom sigurnošću.

Funkcija proteina VLDL receptor primarno funkcionira kao periferni receptor za ostatke lipoproteina. Veže lipoproteine bogate trigliceridima kao što su  VLDL, lipoprotein srednje gustoće (IDL, ostatak VLDL-a), ostatci hilomikrona (CR) i β-VLDL.  Ovaj receptor je jako specifičan za svoje ligande te su istraživanja pokazala da za razliku od LDL receptora, VLDLR ne veže LDL apolipoprotein E (Apo E), ključnu komponentu navedenih lipoproteina. Na taj način ih unosi u stanicu putem endocitoze. U metabolizmu lipida, VLDLR usko surađuje s lipoproteinskom lipazom (LPL), enzimom koji hidrolizira trigliceride u VLDL-u i hilomikronima. Smatra se da je lipolitička aktivnost LPL-a, koja stvara ApoE-bogate ostatke, najvažniji faktor za vezanje lipoproteina na VLDLR. VLDLR je obilno izražen u tkivima aktivnim u metabolizmu masnih kiselina (srce, skeletni mišići, masno tkivo), mozgu i makrofazima gdje posreduje ulazak lipida u stanice. Osim uloge u metabolizmu lipida, VLDLR je uključen i u signalne putove od kojih je najznačajniji reelin signalni put. Reelin je protein vanstaničnog matriksa koji je ključan za migraciju neurona i njihovo pravilno pozicioniranje u mozgu. Nakon što izvanstanična domena receptora veže reelin, pokreće se tirozin fosforilacija proteina Disabled-1 (Dab-1).Ovaj adapterski protein se zatim veže na specifičnu  NPVY sekvencu u citoplazmatskoj domeni VLDLR-a što uzrokuje usmejravanje citoskeletnih projmena te omogućuje smještanje neurona na ihove konačne pozicije u mozgu.

Metode istraživanja proteina Za istraživanje ovog proteina koriste se biokemijske metode kao što su Western blot ili qPCR za mjerenje razine proteina. U istraživanjima se ujedno koriste knock-out modeli za proučavanje učinka nedostatka VLDLR na metabolizam. Osim toga mogu se koristiti i tehnike obilježavanja liganda za vizualizaciju specifičnog vezanja za receptor.

Uloga VLDLR-a u bolestima

Uloga VLDLR-a u kardiovaskularnim bolestima VLDL receptor značajno doprinosi razvoju kardiovaskularnih bolesti, posebno u uvijetima smanjene opskrbe kisikom (hipoksije), kao što je slučaj kod srčanog udara. Mehanizam za koji se smatra da je za to zaslužan je aktivacija hipoksijom inducibilnog faktora 1 alfa (HIF-1α). HIF-1α služi prilagodbi stanica na nedostatak kisika. U takvim uvjetima dolazi do stabilizacije i aktivacije HIF-1α, koji potom pokreće niz molekularnih promjena potrebnih da stanice prežive. Među tim promjenama je i povećana ekspresija VLDL receptora (VLDLR-a). I to dovodi do pojačanog unosa trigliceridima bogatih lipoproteina u srčane stanice, što potiče nakupljanje lipida, povećanje lipotoksičnosti, razvoj stresnog odgovora endoplazmatskog retikuluma (ER stres), upalu i ubrzanu staničnu smrt.

Uloga VLDLR-a u razvoju metaboličkih i upalnih poremećaja VLDL receptor ima ključnu ulogu u razvoju metaboličkih i upalnih poremećaja. Zbog visoke ekspresije u masnom tkivu, posebice u adipocitima i makrofagima, VLDLR potiče pojačan unos lipida u ove stanice, što doprinosi prekomjernom nakupljanju lipida i povećanju veličine adipocita (hipertrofija adipocita). Osim toga, VLDLR potiče infiltraciju makrofaga u masno tkivo, posebno pro-upalnih makrofaga tipa M1. Time se dodatno pogoršava kronična upala i povećava stres endoplazmatskog retikuluma (ER stres) u masnom tkivu.

Uloga VLDLR-a u neurodegeneraciji VLDL receptor izražen je u moždanoj kori i malom mozgu, gdje ima važnu ulogu u razvoju i funkcioniranju mozga. Njegova ključna funkcija povezana je s proteinom reelinom, koji regulira migraciju neurona tijekom razvoja mozga i doprinosi pravilnoj sinaptičkoj funkciji. VLDLR se često nalazi u amiloidnim plakovima karakterističnim za Alzheimerovu bolest, gdje može interagirati s drugim Alzheimeru povezanim proteinima, kao što je clusterin. U stanjima povezanima s metaboličkim poremećajima, patološki izmijenjene VLDL čestice mogu prijeći oštećenu krvno-moždanu barijeru (BBB) te preko VLDLR-a aktivirati mikrogliju, što pokreće neuroinflamatorne procese. Takva aktivacija mikroglije potiče kroničnu upalu u mozgu, što dalje doprinosi neurodegeneraciji i slabljenju kognitivnih funkcija.

Izvori

Kategorija:Bjelančevine