Histon H2B jedan je od četiri vrste histona koji grade nukleosom. Nukleosom je osnovna jedinica kromatina te se svaki nukleosom sastoji od nešto manje od dva zavoja DNA omotane oko kompleksa od osam histona, odnosno oko histonskog oktamera. Svaki histonski oktamer sastoji se od dvije kopije svakog od histonskih proteina H2A, H2B, H3 i H4.
Postoji nekoliko varijanti histona H2B, a jedan od najučestalijih u populaciji je histon H2B tip 1-B, odnosno H2B-clustered histone 3 kojeg kodira gen H2BC3 koji se nalazi na 6. kromosomu. Protein je dug 126 aminokiselina, odnosno mase 13,95 kDa.
Struktura mini|Struktura histona H2B (zeleno) unutar ljudskog nukleosoma (sivo) Struktura histona H2B predicirana je pomoću AlphaFolda, a ona se sastoji od tri glavne domene; alfa-helix domena, blago zakrivljeni alfa-helix i nestrukturirana domena. Alfa-helix domena sastoji se od nekoliko kraćih alfa-heliksa koji su gusto zbijeni jedan uz drugi, tvoreći čvrstu, trodimenzionalnu strukturu. AlphaFold predicira ovu strukturu s visokom pouzdanošću što znači da je ovaj dio proteina u prirodi vrlo stabilan, krut i točno definiran.
Blago zakrivljeni alfa-helix čini N-terminalnu domenu histona H2B te on strši u prostoru i dostupan je za epigenetske modifikacije, poznate kao modifikacije histonskog repa.
Kompaktnu domenu alfa-heliksa i izduženog heliksa spaja nestrukturirana domena, te AlphaFold predicira njegovu strukturu s niskom pouzdanošću.
Globularna domena Domena alfa-helixa izrazito je značajna za funkciju histona H2B. Za razliku od ostalih domena kod kojih bi mutacija u jednoj aminokiselini bila benigna ili nepoznatog značaja, mutacija ijedne aminokiseline u domeni alfa-helixa mogla bi biti patogena i dovesti do promjene funkcije proteina i nastanka bolesti.
Važnost ove domene leži u činjenici da ona tvori čvrstu jezgru nukleosoma i stupa u direktnu interakciju s histonom H2A te sa samom DNA. Također, ova domena sadrži pozitivno nabijene aminokiseline koje stvaraju elektrostatske interakcije s negativno nabijenom DNA, s toga bi svaka promjena aminokiseline u tom dijelu dovela do promjene strukture cijelog nukleosoma, što je nespojivo sa životom.
N-terminalna domena N-terminalni rep, odnosno domena blago zakrivljenog alfa-helixa strši u prostoru te je dostupna enzimima za posttranslacijske modifikacije kao što su acetilacija, fosforilacija i ubikvitinacija čime doprinose čitanju, odnosno utišavanju gena.
Funkcija Glavne funkcije histona H2B su tvorba nukleosoma i posttranslacijske modifikacije. Svoje funkcije histon ostvaruje kroz niz interakcija s drugim proteinima.
Interakcije s ostalim proteinima Histon se stvara na ribosomima u citoplazmi. Nakon sinteze odmah ulazi u interakciju s H2A histonom, međusobno se povezujući preko α1, α2 i α3 uzvojnica pri čemu nastaje heterodimer. Glavni i središnji dio heterodimera čine α2 uzvojnice gdje hidrofobni bočni lanci histona H2B ulaze u utore histona H2A stvarajući čvrstu i stabilnu vezu histonskog nabora.
U citoplazmi, stvorene dimere obavija importin-9. Budući da su dimeri pozitivno nabijeni, u citoplazmi se mogu vezati za negativno nabijene molekule. Osim što importin-9 sprječava nespecifične interakcije, omogućuje i transport dimera u jezgru. U jezgri se za importin-9 veže RanGTP pri čemu čvrstoća kojom importin-9 obavija dimer slabi te lako puca.
NAP-1 je negativno nabijen šaperon, bogat agutamatom i aspartatom. Dimer ima veći afinitet vezanja za NAP-1 nego za DNA molekulu. Stoga će se nakon pucanja veze između dimera i importina-9, NAP1 elektrostatskim interakcijama vezati za specifično mjesto na H2B histonu koje služi za njegovo vezanje na H4.
Na bočnim stranama tetramera nalaze se specifična mjesta na H4 histonu za vezanje dimera preko H2B histona. Nastaju vodikove veze između glutamata na H2B histonu i histidina na H4 histonu te hidrofobna zona između tirozinskih ostataka dvaju histona. Veze koje nastaju su umjerene jakosti, a nakon što se DNA namota oko oktamera one postaju fiksne, a nukleosom super-stabilan.
Jednom kada je nukleosom formiran, a DNA stabilna, za DNA molekulu se veže FACT kompleks koji prepoznaje barijere na DNA koje bi spriječile prolazak RNA polimeraze II u procesu transkripcije. PAF1 kompleks veže RNF20/40, enzim koji uzrokuje najčešću modifikaciju histona H2B, monoubikvitinaciju na 120-tom lizinu. Vezanje ubikvitina uzrokuje slabljenje veze između histona u oktameru te DNA molekule. FACT kompleks prepoznaje ubikvitin i veže se za C-terminalnu domenu H2B histona. Kompleks izbacuje dimer za koji je vezan iz nukleosoma što RNA polimerazi omogućuje prolaz.
E2 i E3 su specifične ligaze koje vežu duge lance ubikvitina na bilo koji slobodan lizin H2B histona. Poliubikvitin označava oštećene histone ili histone u suvišku koji se potom razgrađuju u proteasomima.
Najčešća modifikacija histona je acetilacija. CBP je acetiltransferaza koja veže acetilnu skupinu na 12. lizin histona H2B. Nakon što se histon modificira, CBP-u se povećava afinitet vezanja za njega što omogućuje acetilaciju susjednih histona.
Povezanost histona H2B s razvojem bolesti Histon H2B je povezan s bolestima uglavnom preko epigenetskih mehanizama. On prolazi kroz niz posttranslacijskih modifikacija, poput acetilacije, fosforilacije i ubiquintinacije. Ove modifikacije određuju hoće li određeni gen biti aktiviran ili utišan. Ako posttranslacijska modifikacija nije ispravna može doći do razvoja bolesti poput karcinoma i neurodegenerativnih bolesti.
Histon H2B i karcinom Monoubiquintinacija histona H2B (H2Bub1) je jedna od najznačajnijih posttranslacijskih modifikacija koja ima ulogu kod razvoja karcinoma. u zdravim stanicama ova modifikacija pomaže pravilnoj regulaciji gena, kontroli staničnog ciklusa i popravku oštećene DNK.
Kod određenih vrsta karcinoma, uključujući karcinom dojke, karcinom debelog crijeva i leukemije uočena je snižena razina H2Bub1. Kada je u stanici snižena razina H2Bub1, ona gubi kontrolu nad pravilnim rastom i dijeljenjem i dolazi do razvoja tumora. Također, promjene povezane s histonom H2B mogu utjecati na sposobnost stanice da poprave oštećenu DNK. Ako se DNK ne popravi pravilo, dolazi do nakupljanja mutacija koje dodatno doprinose progresiji karcinoma.
Histon H2B i neurološke bolesti Kada dođe do poremećaja u histonskim modifikacijama, može se promijeniti aktivnost gena važnih za normalnu funkciju živčanog sustava. Istraživanja pokazuju da bi takve epigenetske promjene mogle imati ulogu u razvoju Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, autizma i shizofrenije.
Moguća povezanost s drugim bolestima Neka istraživanja sugeriraju na moguću povezanost histona H2B s razvojem drugih bolesti poput; autoimunih bolesti, kroničnih upalnih bolesti i kardiovaskularnih bolesti.
Izvori
Kategorija:Bjelančevine