Pod pojmom vazodilatatora uglavnom smatramo organske nitrate poput gliceriltrinitrata, izosorbid mononitrata i izosorbid dinitrata, lijekova koji se najčešće koriste za liječenje ishemijskih bolesti srca kao što su angina pectoris i prevenciju infarkta srca. Važan faktor razvoja tih bolest jest ateroskleroza tj. ovapnjenje koronarnih arterija.
Ateroskleroza
Ovapnjenje arterija, tj. ateroskleroza, uzrok je više od polovice slučajeva smrti u razvijenim zemljama, te vodeći uzrok smrti. Kada ateroskleroza ošteti koronarne arterije tada može doći do jako opasnih komplikacija kao što su angina pectoris, infarkt srca, zatajenje srca i aritmije.
Proces razvoja ateroskleroze počinje vrlo rano kada se u stjenci arterija počnu akumulirati masne naslage. Modificirani makrofagi poznati kao "pjenušave stanice" počinju se gomilati u blizini naslaga. Ove stanice akumuliraju lipide, pogotovo oksidirane lipoproteine niske gustoće (LDL). Ti lipoproteini i estri kolesterola izazivaju proizvodnju kolagena i stjenci arterije od strane stanica vezivnog tkiva. Nastaje ozljeda unutrašnje površine arterije koju nazivamo aterom. Kada se u tom oštećenom području previše nagomila vlaknastih tvari tada se to područje izboči i unutrašnjost arterije. Sama ozljeda rijetko kada začepljuje arteriju, ali zbog neravnina i grubosti takve ozljede dolazi do razvoja ugruška na površini ozljede arterije koji začepljuje arteriju. Naime, glatka, neoštećena unutrašnja površina arterije ne izaziva zgrušavanje krvi, ali neravna, oštećena površina izaziva. Kronične ozljede vremenom ovapnjuju i elastičnost krvnih žila se smanjuje. Ovakvo ovapnjenje arterija uzrokuje povećanje otpora protjecanju krvi u arteriji te dolazi do povišenja krvnog tlaka. Teorijski, aterosklerozom može biti zahvaćena bilo koja arterija, ali najčešće dolazi do ateroskleroze u aorti, koronarnim žilama te arterijama vrata i nogu. Nedostatak kisika i infarkt određene regije izaziva različite simptome i kliničke učinke.
Viski krvni tlak, povišeni kolesterol, niska razina HDL-a (lipoproteina visoke gustoće), pušenje, šećerna bolest, starost, spol (muškarci između 35 i 44 godine života šest puta više umiru od aterosklerotskih promjena nego žene u istom periodu života), tjelesna neaktivnost i geni jesu faktori rizika razvoja ateroskleroze. Kada dođe do razvoja ateroskleroze u koronarnim žilama tada to vodi u ishemijsku bolest srca. Liječenje ateroskleroze provodi se dijetetskim mjerama, hipolipemicima i kirurški.
Ishemijska bolest srca (IBS)
Ishemijska bolest srca (IBS) stanje je uzrokovano brojnim uzrocima, a svima je zajednički poremećaj protoka arterijske krvi kroz srčano tkivo. Najčešća situacija u kojoj je potreba za kisikom veća od opskrbe jest poremećaj protoka krvi kroz srce zbog ateroma, tromba ili spazma koronarnih žila. Riječ ishemija označava stanje nedovoljne opskrbljenosti nekog organa kisikom, u ovom slučaju srca. Ishemijska bolest srca može se manifestirati kao odumiranje srčanog mišićnog tkiva (infarkt) ili kao bolni, ali prolazni nedostatak kisika u srčanom tkivu (angina pectoris). Uzrok IBS je uglavnom ateroskleroza. Postojanje ateroskleroze dovodi do suženja krvnih žila i redukcije krvnog protoka. S aterosklerotskim oštećenjem povezan je i gubitak endotela koji može poslužiti kao poticaj za stvaranje tromba, što vodi u nestabilnu anginu pectoris ili infarkt.
Angina pectoris
Angina pectoris još se naziva stenokardija ili grudobolja, a uzrokovana je smanjenom opskrbom srčanog mišića kisikom zbog blokade koronarnih arterija ili spazma koronarnih krvnih žila. Jaka bol širi se u lijevo rame i u lijevu ruku, ali može se osjetiti i u području trbuha, leđa ili čak vilice. Stabilan osjećaj boli i pritiska u grudima može trajati nekoliko sekundi do nekoliko minuta. Razlikujemo stabilnu i nestabilnu anginu pectoris. Nestabilna angina pectoris, katkad zvana i "crescendo angina", u slučaju brzog napredovanja, s promjenama u intenzitetu, uzrokovana je trombom koji s vremena na vrijeme zatvori krvnu žilu. Stabilna ili naporom izazvana angina uzrokovana je kritičnim suženjem krvne žile. Postoji još jedan oblik angine pectoris a naziva se varijantna ili Prinzmetalova angina. Uzrokovana je spazmom (grčem) koronarne arterije i može se pojaviti i u mirovanju.
Pojačanje rada srca zahtjeva i pojačani dotok kisika tj. krvi. Zbog posebnosti koronarnih žila srčani mišić ima tek ograničene mogućnosti pojačane dostave kisika. Stoga je za pojačani dotok kisika u srce najbitnije pojačati protok krvi kroz koronarne žile. Međutim, ako dođe do suženja ili spazma krvnih žila ili ako dođe do pojačanog otpora protjecanju tada se javlja stanje nedostatka kisika tj. miokardijalna ishemija. Napadaj angine obično je uzrokovan tjelesnim naporom, emocionalnim stresom, tijekom objeda ili na hladnoći. Naime napadaj angine pectoris javlja se svaki put kada srce ubrza i kada treba više kisika. Uz bol obično se javlja pojačano znojenje pa i povraćanje. Obično traje od jedne do pet minuta, a smiruje se odmorom ili uzimanjem nitratnih vazodilatatora. Bol u grudima koja traje par sekundi nije angina pectoris.
Liječenje angine pectoris može se provoditi lijekovima ili kirurškom operacijom. Lagana, stabilna angina pectoris koja puno ne ugrožava zdravlje i život pacijenta obično se tretira samo lijekovima. U tu svrhu se koriste vazodilatatori, beta-blokatori i blokatori kalcijevih kanala. Također, pacijenti s anginom pectoris često moraju uzimati i antitrombotike. Međutim, kada angina pectoris postane opasnija tada se pristupa kirurškim zahvatima koje nazivamo angioplastika - ugradnja "by passa", laserska revaskularizacija, revaskularizacija stentom i sl.
Infarkt srca
Kada se protok krvi kroz jednu krvnu žilu prekine tada tkivo koje začepljena krvna žila opskrbljuje krvlju ostaje bez kisika i srčano mišićno tkivo počinje brzo propadati. Takvo propadanje tkiva zbog nedostatka kisika naziva se ishemijska nekroza i dovodi do ireverzibilne smrti stanica srčanog mišića. Ovaj scenarij naziva se infarkt srca ili infarkt miokarda tj. srčani udar. Simptomi infarkta srca jesu bol kao kod angine pectoris, šok, opasne aritmije, zastoj rada srca i moguća nagla smrt. Međutim, čak 10-25% infarkta događa se bez ikakve boli u grudima. Infarkt srca jako je čest događaj. U SAD-u od infarkta svake minute umre jedna osoba. Infarktu obično prethodi ateroskleroza i angina pectoris. Vrijeme od početka ishemije i početka umiranja srčanih stanica obično iznosi 15 do 20 minuta. Od svih osoba koje dožive infarkt njih 25 % umire vrlo brzo, praktički odmah, ne dočekavši dolazak u bolnicu. Prvih par sati najopasnije je vrijeme jer ako se ne reagira adekvatno 60%-tna je vjerojatnost da će do smrti doći unutar sat vremena od nastupa udara. 75% pacijenata uspijevaju živi stići u bolnicu, a 9% umire u roku od tjedan dana, dok 4% njih umire nešto kasnije. 62% ukupnog broja pacijenata ipak biva otpuštena iz bolnice i 7% umire tijekom prve godine. Tek 55%, praktički polovica njih, uspijeva preživjeti prvu godinu nakon infarkta.
U većini slučajeva infarkt se događa u lijevim ventrikulu te funkcija lijevog ventrikula znatno propada. Područje koje je najteže pogođeno nazivamo središnja zona nekroze, a oko njega se nalazi okolno područje ozljede. Odmah nakon pojave infarkta obično nastaju opasne ventrikularne fibrilacije. Također, može doći do razvoja kardiogenog šoka, tromboembolija, perikarditisa, a u nekim slučajevima dolazi i do puknuća srčanog mišića i izlijevanja krvi u okolno područje što rezultira trenutačnom smrću.
Ako pacijent preživi srčani udar njegov život više nikada neće biti isti. Ozljeđeno tkivo vrlo sporo, praktički nikako se ne regenerira, nego na tom mjestu nastaje ožiljkasto tkivo. Zbog toga je srčani mišić koji je preživio infarkt izrazito nesposoban obavljati svoju funkciju, oslabljen je, česte su aritmije koje ugrožavaju život. Zbog slabosti srca razvija se kongestivno zatajenje srce. Liječenje infarkta srca teško je, a vrlo često ne daje rezultate. Sve ovisi o vremenu i brzini reagiranja na udar, a dovesti unesrećenog u bolnicu najvažniji je zadatak. Velika sreća je ako se unesrećeni nalazi na području gdje može vrlo brzo stići u bolnicu. Ako se unesrećeni nalazi na udaljenom ili nepristupačnom mjestu tada su šanse preživljavanja vrlo male.
Nakon nastupa srčanog udara neophodno je hitno prekinuti aritmije što se čini defibrilatorom. Također, jako je važno dati pacijentu vazodilatatore i kisik preko maske. Po dolasku u bolnicu bolesnik prima morfin, antitrombotike poput streptokinaze ili alteplaze, a vrlo često se odmah mora pristupiti angioplastici, iako je rijetko kada dostupan kardiokirurg. Nakon preživljenog srčanog udara, pacijent često mora uzimati razne vrste lijekova, često skoro sve vrste kardiovaskularnih lijekova - antiaritmike, nitratne vazodilatatore, antitrombotike, srčane glikozide, beta-blokatore, blokatore kalcijevih kanala, ACE inhibitore ili statine.
Uloga dušik (II) oksida u krvnim žilama
U krvnim žilama stanice endotela stvaraju dušik (II) oksid (NO). Ta mala molekula, koja inače nastaje iz kisika i dušika pri grmljavini, lako podire u okolno tkivo, prije svega u sloj krvnih žila koji sadržava glatko mišićno tkivo. U njima on uzrokuje opuštanje glatkog mišićja i dolazi do širenja krvnih žila tj. vazodilatacije. Još prije nego što je NO otkriven u krvnim žilama znalo se da mora postojati nekakva tvar koju endotel luči i uzrokuje vazodilataciju. Tada se ta, hipotetska tvar, nazivala "relaksirajući čimbenik iz endotela" (EDRF iz engleske varijante tog kompliciranog naziva - Endotelium Derived Relaxing Factor). Danas se smatra da je taj fantomski EDRF zapravo NO. NO u stanicama endotela nastaje iz aminokiseline arginina koji uz pomoć enzima NO-sintetaze prelazi u citrulin uz otpuštanje NO. Ovu reakciju uzrokuju razni čimbenici kao što je mehaničko rastezanje krvnih žila, određeni oblici stresa, bradikinin, serotonin, histamin i dr. Kada NO dođe do stanice glatkog mišićja u vanjskim slojevima krvne žila on u citoplazmi stimulira poseban oblik enzima guanilil ciklazu. Stimulacijom tog enzima guanozin trifosfat (GTP) prelazi u spoj ciklički guanozin mono fosfat (cGMP) Vjeruje se da taj cGMP putem protein kinaze G prekida vezu između proteina aktina i miozina, što vodi u prekid kontrakcije glatkog mišićja i dolazi do širenja krvne žile.
Organski nitrati - nitrovazodilatatori
Organski nitrati jesu spojevi kao što su gliceriltrinitrat, izosorbid mononitrat, izosorbid dinitrat, pentaeritritil tetranitrat, amil-nitrat, telitramin, tolnitrat, propatilnitrat. U krvnim žilama izazivaju vazodilataciju, pogotovo u koronarnim žilama, pa se stoga nazivaju vazodilatatori za liječenje bolesti srca ili nitrovazodilatatori. Nitrovazodilatatori nisu nitro spojevi (u kemijskom smislu te riječi), iako je gliceriltrinitrat više do stoljeća bio krivo nazivan nitroglicerin, nego estri polialkoholnih spojeva i nitratne kiseline, pa je stoga naziv organski nitrati puno pravilniji.
Organski nitrati u stanicama glatkog mišićja metaboliziraju se preko enzima glutation-S-transferaze oslobađajući najprije nitritni ion (NO2-), a koji se dalje metabolizira u NO. Nitrovazodilatatori, otpuštajući u organizmu NO, imitiraju fiziološki proces otpuštanja NO. Organski nitrati najpoznatiji su lijekovi za liječenje angine pectoris i infarkta miokarda. Osim toga koriste se i za liječenje hipertenzije te akutnog i kroničnog zatajenja srca. Oni djeluju prije svega na vene čijim širenjem dolazi do smanjenja tlačnog opterećenja srca i olakšava se njegov rad.