Az akut mieloid leukémia (AML: acut myeloid leukaemia) vagy más néven akut mielogén leukémia a vérképzőrendszerből kiinduló daganatos betegség, melyre az abnormális mieloid előalakok akut felszaporodása jellemző a vérben és a csontvelőben. Az AML a leggyakoribb felnőttkori akut leukémia, incidenciája a korral növekszik, de gyerekekben is előfordul. Viszonylag ritka betegség, ennek ellenére egy 2002-es amerikai becslés szerint az USA-ban előforduló összes daganatos halálozás 1,2%-áért felelős. Nem egységes kórkép, számos megjelenésében és agresszivitásában jelentősen eltérő betegséget foglal magában. Az akut voltukból adódóan gyorsan súlyosbodnak, kezelés nélkül rövid időn belül a beteg halálát okozhatják.

Fő tünetek a visszatérő fertőzések, vérzékenység, étvágytalanság, fáradékonyság. Diagnosztikája és terápiája erre felkészült hematológiai osztályokon történik. Utóbbira főleg kemoterápiás készítményeket, sugárkezelést és csontvelő átültetést alkalmaznak. A várható 5 éves túlélés széles határok között változik, nagyban függ a betegség pontos altípusától.

Epidemiológia

Az akut mieloid leukémiák a többi daganatos betegséghez képest viszonylag ritkák, azonban a daganattal összefüggő halálozások nem csekély részéért felelősek. Életkor szerinti eloszlását figyelembe véve két fő korcsoportban fordul elő, az egyik csúcs a kora gyermekkorra esik, a másik pedig az időskorra.

Az incidenciáját férfiakban 4,5/100.000; nőkben 3,1/100.000 főnek találták az Egyesült Államokban, ez az életkorral növekszik, az átlagos életkor 67 év.

Gyermekkorban a leukémiák a leggyakrabban előforduló daganatok közé tartoznak, ezen belül az AML kb. 15-20%-ot tesz ki. (A leggyakoribb leukémia gyermekkorban az ALL.)

Csoportosítása

Az AML valójában gyűjtőfogalom, a fehérvérűség azon heveny típusai tartoznak bele, melyek a vérképzés mieloid vonalából indultak ki. A különálló betegségek csoportosítására két besorolást használnak kiterjedten. Az egyik a FAB (French-American-British), a másik pedig a később kialakított WHO klasszifikáció. Előbbi elsősorban a tumorsejtek morfológiája alapján osztályozza a betegségeket, míg a WHO besorolása inkább a várható prognózist tartja szem előtt.

Az 1976-os FAB (French-American-British) klasszifikáció: Típus Teljes név Genetikai eltérések GyakoriságAML-M0 Minimálisan differenciált akut mieloblasztos leukémia 5% AML-M1 Akut mieloblasztos leukémia, granulocita érés nélkül 15% AML-M2 Akut mieloblasztos leukémia, granulocita éréssel t(8;21)(q22;q22), t(6;9) 25% AML-M3 Akut promielocitás leukémia (APL) t(15;17)(q22;q12) 10% AML-M4 Akut mielomonocitás leukémia inv(16)(p13q22), del(16q) 20% AML-M4eo Akut mielomonocitás leukémia csontvelői eozinofíliával inv(16), t(16;16) 5% AML-M5 M5a: Akut monoblasztos leukémia, M5b: Akut monocitás leukémia del (11q), t(9;11), t(11;19) 10% AML-M6 Akut eritroid leukémia (M6a: eritroleukémia, M6b: tisztán eritroid) 5% AML-M7 Akut megakarioblasztos leukémia t(1;22) 5% A ritkán előforduló akut bazofil leukémia (ABL) nem szerepel az 1976-os FAB besorolásban, azonban 1999-ben javasolták a felvételét a listába, AML-M8 néven.

Az akut mieloid leukémiák WHO osztályozása: Név Leírás BNO AML visszatérő genetikai abnormalitásokkal Ebbe a csoportba az alábbi 4 tartozik:

Akut mieloid leukémia t(8;21)(q22;q22) (AML-1/ETO vagy RUNX1/RUNX1T1 transzlokáció) Akut mieloid leukémia inv(16)(p13;q22) (CBFβ/MYH11 transzlokáció) Akut promielocitás leukémia t(15;17)(q22;q12) (PML/RARA transzlokáció) Akut mieloid leukémia t(9;11)(p22;q23) (MLLT3/MLL transzlokáció) Eltérő BNO kódokkal rendelkeznek AML több sejtvonalat érintő diszpláziával MDS-t vagy MPD-t követően kialakult AML Nem volt előtte MDS vagy MPD, de legalább két sejtvonalban a sejtek 50%-át érintő diszpláza van jelen Terápiát követő AML és MDS Előzetes kemoterápia (alkiláló szerek, topoizomeráz II gátlók), illetve sugárkezelés következtében kialakult AML, rendszerint terápia rezisztens, rossz prognózisú AML-NOS (másképp nem osztályozható) Ide tartozik: Minimálisan differenciált akut mieloid leukémia Akut mieloid leukémia, granulocita érés nélkül Akut mieloid leukémia, granulocita éréssel Akut mielomonocitás leukémia Akut monocitás/monoblasztos leukémia Akut eritroid leukémia (tisztán eritroid vagy eritroleukémia) Akut megakarioblasztos leukémia Akut bazofil leukémia Akut panmielózis mielofibrózissal Mieloid szarkóma

Okai

Az akut mieloid leukémiák hátterében számos kiváltó tényező ismeretes, például egyéb hematológiai betegségek, az ionizáló sugárzás, bizonyos kémiai anyagok, valamint genetikai hajlam is szerepet játszhat a kialakulásukban.

Hematológiai betegségek

A mielodiszpláziás szindrómák (MDS) és a krónikus mieloproliferatív betegségek (CMPN vagy CMPD) egyaránt átmehetnek akut mieloid leukémiába. Ennek valószínűsége nagyban függ attól, hogy a beteg milyen MDS-ben vagy CMPD-ben szenved. Például amíg az excesszív blasztszaporulattal járó refrakter anémia II-es típusában (RAEB-II) kb. 33%-ban alakul ki AML, addig a gyűrűszideroblasztos refrakter anémiában (RARS) ez az arány csak 1-2%.

Azt, hogy meddig tekintenek egy kórképet MDS-nek és mikortól számít akut mieloid leukémiának, a vérben vagy a csontvelőben előforduló éretlen mieloid előalakok, az ún. mieloblasztok aránya határozza meg. Az AML diagnózisának jelenlegi WHO kritériuma az, hogy legalább 20%-nyi mieloblasztnak kell lennie.

Kémiai anyagok bélyegkép|jobb|80px|A benzol szerkezeti képlete

Számos kémiai ágens, különösen a kemoterápiában használt alkiláló szerek növelik az AML kialakulásának valószínűségét. Ennek magyarázata az, hogy ezek a szerek DNS-károsodásokat okoznak a sejtekben (a daganatellenes hatásukat is így fejtik ki), aminek következtében nagyobb arányban jöhetnek létre olyan DNS hibák, melyek később maguk is daganat kialakulását eredményezik. Az előzetes terápiát követően kialakuló AML (akár kemoterápia, akár sugárkezelés váltotta ki) nagy fokban rezisztens a kezelésekre. Gyakoriak a jellegzetes genetikai eltérések, különösen az 5-ös és a 7-es kromoszómákat érintő abnormalitások (pl. az 5q deléció). Mivel egyre több daganatos beteget sikerül kemoterápiával meggyógyítani, a kezelések késői szövődményeként kialakuló másodlagos AML incidenciája növekvő tendenciát mutat.

A benzolnak és a poliaromás szénhidrogéneknek ismert a daganatkeltő hatása, és ezt az AML vonatkozásában is számos tanulmány alátámasztotta.

Ionizáló sugárzás

Az ionizáló sugárzások hatására ugyancsak gyakrabban alakul ki AML. Ez manapság leginkább az orvosi tevékenységgel függ össze (daganatos betegek terápiás besugárzása, diagnosztikus vizsgálatok közül pedig például a röntgenvizsgálat, vagy a CT), de jól ismert az is, hogy a Hirosima és Nagaszaki városokat ért atomtámadás után a túlélők között jelentősen gyakrabban fordult elő AML.

Genetikai hajlam

Egyes veleszületett genetikai betegségekben nagyobb arányban fordul elő AML, ezek közül a legismertebb a Down-kór és a Fanconi-anémia. Születtek beszámolók olyan családokról is, ahol az AML halmozottabban fordult elő, egy tanulmányban pedig azt találták, hogy az AML-es betegek elsőfokú rokonainak háromszoros kockázatuk van a betegség kialakulására az átlagnépességhez képest.

Életmód

A dohányzásról rég óta ismert, hogy fokozza a leukémiák, köztük az AML kialakulásának a kockázatát. A dohányzás nem csak a betegség kialakulásának a valószínűségét növeli, hanem negatívan befolyásolja a terápiák eredményességét is.

A terhesség alatti jelentős alkoholfogyasztás növeli a születendő gyermek kockázatát AML-re.

Genetikai háttere

Az akut mieloid leukémiák lényege, hogy a vérképzés valamelyik mieloid előalakjában olyan genetikai hibák jönnek létre, amelyek meggátolják a sejtek további kiérését (differenciációját), és az adott előalak daganatos felszaporodásához vezetnek. A mieloid vonal sejtjeinek kiérése bonyolult, több lépcsős folyamat, melyet más-más gének szabályoznak. Ez a magyarázata annak, hogy az AML egy sokszínű, heterogén betegségcsoport.

Az akut mieloid leukémiák jelentős részében olyan kromoszóma transzlokációkat lehet kimutatni, amelyek eredményeképpen a sejtekben kóros fúziós fehérjék jönnek létre. Ezek az esetek többségében olyan fehérjéket érintenek, amik a sejtosztódást vagy a további differenciációt szabályozzák. Az egyik leggyakrabban előforduló ilyen transzlokáció a 8-as kromoszómán kódolódó ETO vagy más néven RUNX1T1, és a 21-es kromoszómán található AML1 vagy RUNX1 géneket érintő átrendeződés. A RUNX1 gén egy CBF-nek (angolul:Core-binding factor) nevezett transzkripciós faktor alfa-2 alegységét (CBFα2) kódolja, míg a RUNX1T1 egy CBFA2T1-nek nevezett transzkripciós faktort kódol. A transzlokáció során e két gén fuzionál, fehérjetermékük pedig meggátolja a CBF-en keresztüli génátírást, ami számos tumor szupresszor gént érint.

Szintén a CBF-et érinti a 16-os kromoszóma hosszú karján elhelyezkedő CBFβ (CBF béta alegysége) és a 16-os kromoszóma rövid karján található MYH11 (simaizom miozin nehézlánc 11) gének inverziója.

Az akut promielocitás leukémiára (AML-M3) jellemző t(15;17)(q22;q12) (PML/RARA) transzlokáció eredményeképpen a 15-ös kromoszómán elhelyezkedő PML (promielocitás leukémia gén) és a 17-es kromoszómán található RARA (retinsav receptor alfa) egymás mellé kerül. Termékük ebben az esetben is egy fúziós fehérje, mely számos gén átírását meggátolja, ezáltal akadályozva a promielociták további kiérését granulocitákká. Csupa-transz-retinsav (angolul:all trans retinoic acid, ATRA, tretinoin) kezeléssel ezek a kóros sejtek rávehetők a további differenciálódásra, amit az akut promielocitás leukémia kezelésében ki is használnak, ezáltal ez az AML egyik leghatékonyabban kezelhető altípusa.

2008-ban megszekvenálták egy AML-es beteg tumorsejtjeit, ezzel az AML volt az első olyan daganatos betegség, mely esetében rákos sejtek teljes genomja ismertté vált. A vizsgálat egyúttal több olyan génhibát is leírt, amit korábban nem társítottak AML-lel.

Tünetek bélyegkép|jobb|200px|A fogíny diffúz duzzanata, annak leukémiás sejtek által történő infiltrációja miatt egy akut mielomonocitás leukémiában (AML-M4) szenvedő betegben. Mint a fehérvérűségeknél általában, a legtöbb tünetet az AML esetében is a normális vérsejtek kiszorítása okozza a tumoros sejtek által. Noha a fehérvérsejtszám emelkedett, a felszaporodó kóros előalakok az immunvédekezésben nem vesznek részt, így gyakoriak a fertőzések. A vörösvérsejt szám csökken, vérszegénység alakul ki, ami fáradékonyságban, terhelésre könnyen jelentkező fulladásban nyilvánul meg. A vérlemezkék száma is kevesebb, ami vérzékenységhez vezet. Utóbbira a kisebb sérülésekre jelentkező véraláfutások, vérömlenyek, vagy újonnan jelentkező rendszeres orr- és fogínyvérzések hívhatják fel a figyelmet.

Az AML gyakran nem specifikus, általános tünetekkel kezdődik. Jellemző az étvágycsökkenés, fogyás, fáradékonyság, láz, a visszatérő fertőzések, továbbá a bőrön zúzódások, illetve kis, pontszerű vérzések (petechia) is lehetnek. Gyakoriak a csont- és izűleti fájdalmak is.

Az akut promielocitás leukémia (AML-M3) gyakran jár súlyos véralvadási zavarokkal (pl. Disszeminált intravaszkuláris koagulációval), ami sürgősségi ellátást tehet szükségessé.

A leukémiás sejtek szolid tumorokat (kloróma, vagy mieloid szakróma) képezhetnek a csontvelőn kívül, leggyakrabban a bőrben, vagy a fogínyben, annak duzzanatát okozva. AML-ben az ALL-el ellentétben nem jellemző a nyirokcsomók jelentős duzzanata.

Diagnosztika

A klinikai tünetek mellett az első vizsgálat a perifériás vérkép elemzése, ahol jelentős fehérvérsejt szaporulat (leukocitózis) mutatható ki, esetenként éretlen blasztokkal. Gyakori eltérés a csökkent vörösvérsejt- és vérlemezkeszám is. AML-ben nem szükségszerű a magas fehérvérsejtszám, sőt, előfordulhat leukopénia is. Ezek az eltérések a vérképben felvetik az AML lehetőségét, melyet ezt követően csontvelő aspiráció és biopszia követ. Ezek patológiai vizsgálata szolgáltatja a végleges és részletes diagnózist.

Vér és csontvelő morfológiai vizsgálata