A humán immundeficiencia-vírus vagy rövidítve HIV a retrovírusok közé tartozó két faj (HIV-1 és HIV-2) összefoglaló neve. A HIV-fertőzés okozza az AIDS (szerzett immunhiányos szindróma) betegséget. Az AIDS lefolyása során az immunrendszer fokozatosan, általában 9-11 év alatt leépül és a fellépő opportunista fertőzések, tumorok a beteg halálához vezetnek. A vírus leggyakrabban szexuális úton terjed és egyaránt megtalálható a vérben, az ondóban vagy a hüvelyváladékban. A nemi érintkezésen kívül a fertőzés átvihető vérátömlesztéssel, anyatejes szoptatással vagy a szülés során az anyáról átkerülhet az újszülöttre. A testfolyadékokban a HIV szabad vírusrészecskeként (virionként), valamint a fertőzött fehérvérsejtekben egyaránt megtalálható.
A HIV az immunrendszer alapvető működését garantáló T-limfocitákat (azon belül a CD4+ helper sejtekben), a makrofágokat és a dendritikus sejteket egyaránt képes megfertőzni. A fertőzés során a CD4+ sejtek száma fokozatosan csökken, míg olyan alacsony szintre esik, hogy a sejtes immunválasz gyakorlatilag megszűnik és a szervezet képtelen védekezni az olyan mikroorganizmusok ellen, amelyek támadását az egészséges immunrendszer könnyedén elhárítja: ebben a fázisban jelentkezik az AIDS.
Biológiája Osztályozása +A HIV-fajok összehasonlítása Faj Virulencia Fertőzőképesség Előfordulás Eredet HIV-1 magas magas világszerte csimpánz HIV-2 alacsonyabb alacsony Nyugat-Afrika kormos mangábé A HIV a retrovírusok (Retroviridae) családjának Lentivirus nemzetségébe tartozik. A lentivírusok morfológiailag hasonlóak és közös tulajdonságuk, hogy az általuk okozott betegségek krónikusak és a lappangási periódus is igen hosszú. Genomjuk egyszálú, pozitív szenzitású (vagyis a sejtben közvetlenül fehérjeátírásra használható) RNS, a vírusrészecskét lipidburok veszi körbe. Miután behatolt a gazdasejtbe, az RNS-genomot a vírus reverz transzkriptáz enzimje átírja kettős szálú DNS-sé, amely aztán beintegrálódik a gazdasejt saját DNS-ébe. Ebben az állapotában a vírus tetszőleges ideig látens marad, nem okoz tüneteket, de az immunrendszer sem képes felismerni. A kromoszómákba integrálódott vírus aktiválódhat, transzkripcióval RNS-másolatok képződnek róla, amelyek egyrészt az új vírusrészecskék genomjául szolgálnak, másrészt vírusfehérjék íródnak át róluk, amelyek virionná állnak össze, majd ún. bimbózással kiszabadulnak a sejtből (eközben megszerzik lipidburkukat) és a szaporodási ciklus újraindul.
A HIV-nek két fő változata ismert, amelyeket külön fajként ismernek el: a HIV-1 és a HIV-2. Elsőként a HIV-1-et fedezték fel és eleinte limfadenopátiához társult vírus (LAV) vagy humán T-limfotróp vírus (HTLV-III) neveken is ismert volt. A HIV-1 virulensebb (agresszívebb) és könnyebben fertőz, mint közeli rokona; a világjárványért is alapvetően ez a faj felelős. Alacsonyabb fertőzőképessége következtében a HIV-2 ma alapvetően Nyugat-Afrikára korlátozódik, bár szórványosan világszerte előfordulhat.
Szerkezete és genomja
A HIV szerkezetében némileg különbözik a többi retrovírustól. Nagyjából gömb alakú átmérője kb. 120 nanométer (60-szor kisebb egy vörösvértestnél).Compared with overview in: Két példányt hordoz egyszálú, pozitív-szenz RNS-genomjából; ezek kódolják 9 génjét. A genom egy kúpos alakú kapszidba van zárva, amely mintegy kétezer db p24 fehérjéből épül fel. Az RNS-molekulák a p7 nukleokapszid fehérjével kötődnek és mellettük találhatók a replikációs ciklus beindításához szükséges enzimek is: a reverz transzkriptáz, a proteáz, a ribonukleáz és az integráz. A kapszidot kívülről a p17 proteinekből álló mátrix veszi körbe; az egész viriont pedig kétrétegű lipidmembrán burkolja be (ez a gazdasejt sejthártyájából származik). A lipidburokba a HIV burokfehérje-komplexei ágyazódnak, amelyek egy külső, három gp120 glikoproteinből álló fejből és a komplexet a lipidmembránba lehorgonyzó, három gp41-ből álló nyélből tevődnek össze. A burokfehérje külső része kapcsolódik a leendő gazdasejthez és fuzionáltatja a vírus és a sejt lipidmembránjait, miáltal a kapszid bekerül a citoplazmába.
A virion felületén a burokfehérje az egyetlen virális eredetű protein, így ez a szervezet immunválaszának és a vakcinációs erőfeszítéseknek az elsődleges célpontja. A fehérje rendkívül erősen glikozilált, tömegének mintegy felét teszik ki a poliszacharid-molekulák. Feltehetően ezek védik a vírust az immunrendszer neutralizáló ellenanyagaitól. A burokfehérje-komplex szerkezetét röntgendiffrakciós és kriogén elektronmikroszkópos módszerrel egyaránt meghatározták.
A vírus genomja legalább hét szabályozó és struktúrszekvenciát (LTR, TAR, RRE, PE, SLIP, CRS és INS), valamint kilenc gént (gag, pol, and env, tat, rev, nef, vif, vpr, vpu és néha egy tizedik tev, a tat, env és rev fúziójából) tartalmaz, amelyekről 19 különböző fehérje íródhat át. Három gén, a gag, pol és env kódolja a virion felépítéséhez szükséges proteineket (pl. az env-ról a gp160 fehérje íródik át, amelyet a sejt egyik proteáza gp120-ra és gp41-re vág szét). A többi hat gén, a tat, rev, nef, vif, vpr és vpu (vagy a HIV-2 esetén vpx) szabályozó fehérjéket termel, amelyek a vírus infekciós, replikációs képességeit befolyásolják.
A két tat-fehérje (p16 és p14) a vírusgének működését gyorsítja fel nagy mértékben azzal, hogy az LTR (long terminal repeat – hosszú szélső ismétlődő szakasz) régióhoz, illetve azon belül a TAR szabályozó struktúrához kapcsolódik. Érdekesség, hogy a hajtűszerű szerkezetű TAR a genomról leválasztva mikroRNS-ként kikapcsolja a gazdasejt apoptózist előidéző ERCC1 és IER3 génjeit. A rev fehérjéje (p19) a vírusgenom RRE szakaszához tapadva szabályozza annak a sejtmag és a citoplazma közötti transzportját. A vif proteinje (p23) gátolja a sejt belső, reverz transzkripciót akadályozó vírusellenes mechanizmusát). A vpr terméke (p14) megakadályozza a sejtosztódást; megállítja a sejtciklust a G2/M ellenőrző ponton. A nef proteinje (p27) lekapcsolja a CD4 (a vírus elsődleges receptora) és a fő hisztokompetibilitási komplexek (MHC I és MHC II; ezek segítik az immunrendszert a vírusfertőzés felismerésében) termelését. A vpu-protein (p16) az új vírusrészecskék sejtből való kiszabadulását befolyásolja.
Célsejtek
A HIV az immunrendszer egyes sejtjeiben, a CD4+ helper T-limfocitákban, a makrofágokban és a mikroglia sejtekben képes szaporodni. A gazdasejthez való kapcsolódást a gp120 burokfehérje végzi, amely felismeri a sejten az elsődleges receptort, a CD4-et. A sikeres fertőzéshez egy koreceptorra is szükség van; ezt a szerepet egy kemokinreceptor végzi.
A tropizmus (célsejtfelismerés) alapján a HIV-törzseket két (illetve három) csoportba osztjuk. A makrofág-tróp, vagy szincíciumot nem indukáló törzsek a CCR5 kemokinreceptort használják a CD4 mellett koreceptorként és a makrofágokban és a CD4+ T-sejtekben egyaránt képesek replikálódni. Az új fertőzések szinte minden esetben ennek a változatnak a számlájára írhatók, genetikai altípustól függetlenül. Ennek oka, hogy a fertőzés korai stádiumában a makrofágok kulcsszerepet játszanak, valószínűleg ők a vírus első célpontjai a szervezetben; ezen kívül a betegség késői szakaszában a CD4+ sejtek megfogyatkozásával ismét szerephez jutnak.
A T-sejt-tróp vagy szincíciumindukáló törzsek koreceptora a CXCR4 kemokinreceptor és elsősorban a T-limfocitákban szaporodnak, bár kisebb mértékben a makrofágokban is. A CXCR4-hez kapcsolódó SDF-1 kemokin csökkenti a receptor génjének kifejeződését a sejtben, így közvetve gátolja a vírus szaporodását.
Ezenkívül ismertek ún. duál-tróp vírusok is, amelyek mindkét koreceptort igénybe tudják venni.
A koreceptorok mutációja megváltoztathatja a fehérje szerkezetét és gátolhatja a vírus kapcsolódását, így rezisztenssé téve a hordozó személyt a HIV-fertőzéssel szemben. Az egyik legismertebb ilyen mutáció a CCR5-Δ32, amelyet a magyar lakosság 10-12%-a hordoz heterozigóta és 1%-a homozigóta formában; biztos védelmet csak az utóbbi jelent és csak a makrofág-tróp törzsekkel szemben.
A páciensekben mindkét (esetleg mindhárom) változat jelen van és tőlük átkerül az újonnan hagyományos úton (többnyire szexuális aktus vagyis nem pl. vértranzfúzió) útján megfertőzött személybe. Az infekció korai szakaszában a makrofág-tróp verzió van előnyben, amely több sejttípusban képes szaporodni. A fertőzés kései szakaszában általában megfigyelhető egy koreceptorváltás, amikor az agresszívabb, gyorsabban replikálódó T-sejt-tróp vírus kerül fölénybe, ami a T-limfociták számának felgyorsult csökkenését és az AIDS tüneteinek kialakulását hozza magával.
A HIV-2 kevésbé függ a koreceptoroktól, sőt esetenként CD4- sejteket is képes lehet fertőzni.
Replikációs ciklus
Bejutás a sejtbe
A HIV behatolása a gazdasejtbe azzal kezdődik, hogy a virus burokfehérje-komplexének gp120 proteinje a sejtfelszíni CD4-hez kapcsolódik; ennek pontossága igen nagy. Ezután a komplex konformációja megváltozik, és hozzáférhetővé válik a gp120 koreceptorkötő doménje, amely így megkötheti a CCR5-öt vagy a CXCR4-et (típustól függően). A stabil vírus-sejt kapcsolódás létrejötte után a komplex nyelét alkotó gp41 N-terminális vége áthatol a sejtmembránon. A gp41 sejten kívül maradt része ekkor hajtű alakot vesz fel, amivel egymáshoz szorítja a sejt és a vírusburok lipidmembránjait, ami azok összeolvadásával jár és a víruskapszid citoplazmába kerülését eredményezi.
A vírus a dendritikus sejteket általában a CD4-CCR5 úton fertőzi meg, de az a mikroorganizmusokat felismerő lektinreceptorai (mint pl. a DC-SIGN) segítségével be is kebelezheti a nyálkahártyára került viriont, amit aztán közvetlenül továbbíthat a hozzá kapcsolódó T-sejteknek. Bár sokáig úgy hitték, hogy a fertőzés kizárólag a sejtmembránon át történik, újabban bizonyították a klatrin-mediált endocitózis általi sejtbe kerülést is.
Replikáció és transzkripció
Röviddel a sejtbe való bejutás után a kapszidba csomagolt virális reverz transzkriptáz enzim megkezdi az egyszálú RNS-genom átírását egyszálú DNS-sé. Az enzimnek nincs hibajavító funkciója, így viszonylag sok mutációt generál az átírás során, amely egyrészt sok defektív vírust eredményez, másrészt viszont lehetővé teszi a gyógyszerrezisztens mutánsok gyors kialakulását. A reverz transzkriptáz egyúttal lebontja az eredeti RNS-szálat, majd az új DNS-t kiegészíti kettős szálúvá. Ezt utána a sejtmagba szállítják, ahol a virális integráz enzim egy random helyre beilleszti a gazdasejt valamelyik kromoszómájába.
Az így beintegrált vírusgenom (ún. provírus) ezután aktívan termelni kezdheti az új kópiákat vagy rövidebb-hosszabb ideig alvó állapotban is maradhat. Aktivitásához bizonyos celluláris transzkripciós faktorok szükségesek, közülük is a legfontosabb az NF-κB (nukleáris faktor kappa-B), amely az aktivált T-sejtekben nagy mennyiségben van jelen. Így éppen azokat a sejteket pusztítja el a leggyorsabban és legbiztosabban, amelyekre a vírus elleni harchoz van szükség.
Az integrált provírus a sejt saját enzimjeivel RNS-kópiákat kezd készíteni saját magáról, amelyek közül néhány splicinggel érett mRNS-sé alakul át. Az mRNS transzportálódik a citoplazmába, ahol tat és rev szabályozóproteinek készülnek róluk. A tat meggyorsítja a genom átírását, a rev pedig a teljes hosszúságú, nem editált RNS-hez kötődve kiviszi azt a sejtmagból a citoplazmába. A teljes virális RNS-ek egy része mRNS-ként funkcionálva gag és env struktúrfehérjéket gyárt, míg mások az összeszerelődő virionokba csomagolódnak be, mint az új vírusrészecskék genomjai.
A HIV-1 és HIV-2 másképp csomagolja az RNS-t. A HIV-1 bármilyen megfelelő RNS-t beilleszt a virionba, míg a HIV-2 azt az mRNS-t preferálja, amelyről a gag poliprotein átíródott.
Rekombináció