Az acil nukleofil szubsztitúció (SNAc) a karbonsav-származékok (acilvegyületek) és nukleofilek között végbemenő szubsztitúciós reakciók csoportja. A reakció során egy acilvegyület (savhalogenid, -anhidrid vagy észter) távozó csoportja helyébe nukleofil – például alkohol, amin vagy enolát – lép. A reakció terméke olyan karbonilvegyület, melyben az eredeti molekulában lévő távozó csoport helyett a nukleofil található. Ezzel a reakcióval változatos anyagok szintetizálhatóak, mivel az acilvegyületek sokféle nukleofillel reakcióba lépnek, és a reakció terméke függ az adott reakcióban részt vevő karbonsav-származéktól és magától a nukleofiltől is.
Reakciómechanizmus A karbonilvegyületek nukleofilekkel addíciós mechanizmus szerint reagálnak: a nukleofil megtámadja a karbonil szénatomot, így egy tetraéderes köztitermék keletkezik. A reakció savas vagy lúgos körülmények között felgyorsítható: előbbi esetben a karbonil szén válik elektrofilebbé, a másik esetben a nukleofil válik anionosabbá, ezáltal reakcióképesebbé. A tetraéderes köztitermék – a pH-tól függően – alkohol vagy alkoxid lehet.
Az acilvegyületből keletkező tetraéderes köztitermékben a központi szénatomhoz egy olyan szubsztituens kapcsolódik, mely távozó csoporttá válhat. A köztitermék képződése után elbomlik, újra kialakul a karbonil C=O kötés, a távozó csoport pedig eliminációs reakcióval kilép a molekulából. E két lépcsős addíciós-eliminációs folyamat eredményeként a karbonilvegyületben a nukleofil úgy lép a távozó csoport helyébe, hogy a köztitermékben nem található karbonil funkció. Mindkét lépés megfordítható folyamat, ezért az acil nukleofil szubsztitúció egyensúlyi folyamat.Wade 2010, pp. 996–997. Az egyensúlyban a legjobb nukleofilt tartalmazó termék a kedvezményezettebb, ezért a távozó csoportnak viszonylag gyenge nukleofilnek kell lennie ahhoz, hogy a reakciót a gyakorlatban is hasznosítani lehessen.
Savkatalízis Savas körülmények között az 1 acilvegyület karbonilcsoportja protonálódik, így a nukleofil támadásával szemben aktívabbá válik. A második lépésben a 2 protonált karbonilvegyületet megtámadja a H−Z nukleofil, kialakul a 3 tetraéderes köztitermék. A Z nukleofilről az X távozó csoportra történő protonvándorlással a 4 vegyület keletkezik, melyből a protonált H−X távozó csoport kilépésével az 5 protonált karbonilvegyület jön létre. A proton leadásával végül kialakul a szubsztitúció 6 végterméke. Mivel az utolsó lépésben egy proton leadása zajlik, az acil nukleofil szubsztitúciós reakciókat savkatalizáltnak tekintjük. Vegyük észre, hogy savas körülmények között a nukleofil jellemzően protonált (azaz Z− helyett H−Z) formában van jelen.
A savkatalizált acil nukleofil szubsztitúció általános mechanizmusa|813px
Bázikus körülmények Bázikus körülmények között a (Nuc) nukleofil megtámadja az 1 karbonsavszármazék karbonilcsoportját, miközben a 2 tetraéderes alkoxid köztitermék keletkezik. Az intermedierből kilép az (X) távozó csoport, így keletkezik a 3 szubsztituált termék. Bár az acil nukleofil szubsztitúciót katalizálhatja bázis, ez csak akkor lehetséges, ha a távozó csoport a nukleofilnél erősebb bázis. A savkatalizált folyamattal szemben bázikus körülmények között mind a nukleofil, mint a távozó csoport anionos formában van jelen.
A báziskatalizált acil nukleofil szubsztitúció általános mechanizmusa|369px
Ezt a reakciómechanizmust izotópos nyomjelzéses kísérletekkel is megerősítették. Ha az etoxicsoportban oxigén-18-cal jelzett etil-propionátot nátrium-hidroxiddal (NaOH) kezelnek, a keletkező propionsavban nem mutatható ki oxigén-18, kizárólag az etanolban.
Izotóppal jelölt etil-propionát és nátrium-hidroxid reakciója bizonyítja a javasolt acil nukleofil szubsztitúciós reakciómechanizmust|563px
Reaktivitási trendek A karbonsav-származékoknak öt fő típusa van. A nukleofilekkel szemben a legreakcióképesebbek a savhalogenidek, ezeket követik a savanhidridek, az észterek és az amidok. A karboxilátionok – mivel nincs távozó csoportjuk – gyakorlatilag nem vihetők nukleofil szubsztitúciós reakcióba. Érdemes megjegyezni, hogy ezen vegyületek reakciókészsége rendkívül széles skálát fed le, a savkloridok reakciósebessége az amidokénak mintegy 1013-szorosa.
A nukleofilekkel szemben a savkloridok a legreakciósképesebbek, őket követik az anhidridek, észterek, amidok és karboxilát anionok|590px
A karbonsav-származékok reakcióképességének egyik fő meghatározója a távozó csoport „jósága”, mely összefüggésben van annak savasságával. A gyenge bázisok jobb távozó csoportok, mint az erős bázisok; az erős konjugált savval (pl. hidrogén-klorid) rendelkező részecskék jobb távozó csoportok, mint azok, melyek konjugált savja gyenge sav (pl. ecetsav). A kloridion ezért jobb távozó csoport, mint az acetátion. A karbonsav-származékok nukleofilekkel szembeni reakciókészsége a távozó csoport bázicitásának növekedésével csökken, amint az alábbi táblázat is mutatja.Wade 2010, pp. 998–999.
vegyület neve szerkezete távozó csoport a konjugált sav pKa-ja acetil-klorid center|60px center|34px −7 ecetsav-anhidrid center|96px center|69px 4,76 etil-acetát center|96px center|69px 15,9 acetamid center|77px center|48px 38 acetát anion center|69px nincs –
thumb|264px|Az amidok két fő rezonancia formája Az acilvegyületek reakciókészségének másik meghatározója a mezoméria. Az amidoknak két fő mezomer határszerkezete létezik, mindkettő nagymértékben hozzájárul a tényleges szerkezethez, így a karbonil szén és az amid nitrogénje közötti amidkötésnek jelentős kettős kötés karaktere van. Az amidkötés körüli rotáció energiagátja 75–85 kJ/mol (18–20 kcal/mol), jóval nagyobb, mint a szokásos egyszeres kötésekre jellemző érték: az etán C–C kötésénél az energiagát csak 12 kJ/mol (3 kcal/mol). A nukleofil támadása után, amikor kialakul a tetraéderes köztitermék, az energetikailag kedvező mezomer effektus megszűnik. Ez segít megmagyarázni, miért az amidok az egyik legkevésbé reakcióképes acilvegyületek.
Az észterekben a mezomer stabilizáló hatás gyengébb, mint az amidoknál, ezért a tetraéderes intermedier keletkezése és így a mezoméria megszűnése energetikailag nem annyira kedvezőtlen. Az anhidrideknél még kisebb mértékű a mezoméria stabilizáció, mert a mezoméria két karbonilcsoport között oszlik meg, így ezek a vegyületek az amidoknál és az észtereknél reakcióképesebbek. A savhalogenidekben csak nagyon kis mértékű a mezomer effektus, így a tetraéderes köztitermék keletkezésének csak nagyon kicsi az energiaigény többlete. Mindezek segítenek megérteni azt, hogy miért a savhalogenidek a legreakcióképesebb karbonsav-származékok.
A karbonsavszármazékok reakciói Az acil nukleofil szubsztitúciós reakciókban gyakori, hogy egy karbonsavszármazék másféle karbonsavszármazékká alakul át. Általában a reakcióképesebb vegyületből keletkezik egy stabilabb, a savkloridok például könnyen észterré alakíthatóak, míg az észterekből közvetlenül savkloridot előállítani szinte lehetetlen. Az acilvegyületek egymásba alakítása során a termék mindig stabilabb lesz a kiindulási anyagnál.
Lehetséges olyan acil nukleofil szubsztitúciós reakció is, melyben nem karbonsav-származékok közötti átalakulás játszódik le. Az amidok és karbonsavak Grignard-reagenssel például ketonok keletkezése közben reagálnak. Alább összefoglaljuk, hogy az egyes karbonsav-származékok milyen reakciókban vehetnek részt.
Savhalogenidek A savhalogenidek a legreakcióképesebb karbonsav-származékok, könnyen átalakíthatók bármely más származékká. Karbonsavakkal savanhidridek képződése közben reagálnak. Ha a sav és a savklorid szerkezete különböző, akkor vegyes anhidrid keletkezik. Az első lépésben a karbonsav megtámadja a(z 1) savkloridot, így alakul ki a 2 tetraéderes köztitermék, mely utána a kloridion kilépésével továbbalakul a 3-as oxóniumionná. Ebből protonleadás után kialakul a 4 vegyes savanhidrid, illetve egy ekvivalens HCl.
755px|Benzoil-klorid és ecetsav reakciójában vegyes savanhidrid keletkezik.
Az alkoholok és aminok savhalogenidekkel rendre észtereket és amidokat képeznek, ezt a reakciót Schotten–Baumann-acilezésnek is nevezik. A savhalogenidek víz jelenlétében karbonsavvá hidrolizálnak, ez a reakció azonban csak kevéssé hasznos, mivel a savhalogenideket többnyire karbonsavakból állítják elő. A savhalogenidekkel végzett reakciók nagy részét – a melléktermékként keletkező hidrogén-halogenidet semlegesítendő – nem nukleofil sajátságú bázis, például piridin jelenlétében hajtják végre.
A savhalogenidek szén nukleofilekkel, például Grignard-reagenssel és enolátokkal is reagálnak, de ezek során különböző termékek keveréke is keletkezhet. Bár a szén nukleofilek a savhalogenidekkel első lépésben ketont adnak, maga a keton is érzékeny nukleofilek támadására, így tovább alakulhat tercier alkohollá. A(z 1) benzoil-klorid például két ekvivalens Grignard-reagenssel, például metil-magnézium-bromiddal (MeMgBr) kitűnő kitermeléssel (3) 2-fenil-2-propanol képződése közben reagál. Bár a reakció köztitermékeként (2) acetofenon is keletkezik, ezt nem lehet elkülöníteni, mivel a második ekvivalens MeMgBr hatására közvetlenül a képződése után gyorsan elreagál.McMurry 1996, pp. 826–827.
547px|A benzoil metil-magnézium Grignard feleslegével tercier alkohol keletkezése közben reagál. Bár ebben a reakcióban köztitermékként keton keletkezik, ezt nem lehet izolálni.
thumb|110px|Weinreb-amid A legtöbb szén nukleofiltől eltérően a lítium-dialkil-kuprátok – Gilman-reagens – csak egy ekvivalens mennyiségben reagálnak a savhalogenidekkel, így a reakció során keton keletkezik. Ez a reakció azonban nem acil nukleofil szubsztitúció, hanem feltehetően gyökös mechanizmus szerint játszódik le. Savhalogenidek a Weinreb-féle ketonszintézissel is átalakíthatók ketonokká. E reakció során a savhalogenidet először N-metoxi-N-metillamiddá (Weinrab-amid) alakítják. Ha a Weireb amidra szén nukleofil – például Grignard-reagens vagy lítiumorganikus vegyület – addícionál, a fémion a karbonil és az N-metoxi oxigénatomokkal kelátot képez, ami megakadályozza a további nukleofil addíciós reakciót.Kürti and Czakó 2005, p. 478.
A Friedel–Crafts-acilezés során a savhalogenidek mint elektrofilek vesznek részt az aromás elektrofil szubsztitúciós reakcióban. Ennek során a savhalogenid halogénjéhez egy Lewis-sav – például cin-klorid (ZnCl2), vas(III)-klorid (FeCl3) vagy alumínium-klorid (AlCl3) – koordinálódik, így a vegyület érzékenyebbé válik az aktivált aromás gyűrű nukleofil támadásával szemben. Elektronban különösen gazdag aromás gyűrűk esetén a reakció Lewis-sav nélkül is lejátszódik.Kürti and Czakó 2005, p. 176.
Tioészterek A tioészterek és savhalogenidek kémiája hasonló, előbbiek reakciókészsége a savkloridokéra emlékeztet, bár azokétól enyhébb.
Anhidridek A savhalogenidek és -anhidridek kémiája hasonlít egymásra. Az anhidrideket nem lehet savhalogeniddé alakítani, de más karbonsav-származékok előállíthatók belőlük. Az anhidridek is részt vesznek a Schotten–Baumann típusú reakciókban, mellyel alkoholokból és aminokból észterek, illetve amidok nyerhetők. Vízzel hidrolizálva a megfelelő karbonsav keletkezik belőlük. A savhalogenidekhez hasonlóan az anhidridekből is készíthetők ketonok és/vagy tercier alkoholok szén nukleofilekkel történő reakcióban, és használhatók a Friedel–Crafts-acilezésben és a Weinreb-féle ketonszintézisben is. A Gilman-reagenssel azonban – a savhalogenidekkel ellentétben – nem lépnek reakcióba.
Az anhidridek reakciókészsége növelhető katalitikus mennyiségű N,N-dimetil-aminopiridin (DMAP) hozzáadásával. Piridin is használható, ennek is hasonló a hatásmechanizmusa.
581px|A DMAP azáltal aktiválja az anhidrideket a nukleofil szubsztitúcióra, hogy jobb távozó csoportot alakít ki