A mielóma multiplex vagy más néven plazmasejtes mielóma vagy Kahler-betegség az antitesteket termelő plazmasejtekből kiinduló rosszindulatú daganatos betegség. Mielóma multiplexben a tumoros plazmasejtek felhalmozódnak a csontvelőben és károsítják a normális vérképzést, valamint az esetek jelentős részében kóros antitestet, ún. paraproteint termelnek, mely a vesékben lerakódva vesekárosodást okozhat. A betegek kb. 90 százalékában a folyamat a csontokat is érinti, gyakoriak a csontfájdalmak, patológiás csonttörések pedig a betegek kb. 60 százalékában fordulnak elő.

A betegség diagnosztikájában a vér- és vizeletvizsgálatokkal (pl. szérum és vizelet fehérje elektroforézis) kimutatható az abnormális paraprotein jelenléte, illetve a magas vér kalcium szint, amely gyakori velejárója a betegségnek. Fontos még a csontvelő szövettani vizsgálata, illetve a különböző képalkotó vizsgálatok, különösen a csontérintettségek felderítésében. A betegség kezelésére klasszikus kemoterápiás szereket, szteroidokat, proteaszóma inhibitorokat, immunmoduláns szereket és csontvelő átültetést alkalmaznak. A csontfájdalmak enyhítésére esetenként sugárkezelést végeznek, a törések pedig sebészi beavatkozásokat tehetnek szükségessé. A betegséget gyakorlatilag gyógyíthatatlannak tartják, azonban a terápiák fejlődésével a betegek túlélése egyre jobban kitolódott, az 5 éves várható túlélés a konvencionális kezelések mellett a fejlett nyugati világban kb. 45 százalék, a 10 éves pedig 30 százalék körüli.

Epidemiológia

A mielóma multiplex az összes daganatos megbetegedés kb. 1 százalékát teszi ki, azonban a hematológiai neopláziák 10 százaléka mielóma, ezzel a non-Hodgkin limfómák után a második leggyakoribb hematológiai daganatnak számít. Az összes daganatos halálozás 2 százalékáért felelős. Elsősorban az időskor betegsége, a betegek 98 százaléka 40 év feletti, az átlagéletkor 69 év. Incidenciája a földrajzi helyzettől és rassztól függően változik, Európában, Amerikában, Ausztráliában magasabb, Ázsiában ritkábban fordul elő. Az Egyesült Államokban 2007 és 2011 között 6,1/100.000 fő volt az éves előfordulás, az afroamerikaiakban kétszer gyakrabban fordul elő, mint a kaukázusi fehér rasszban, ahol 4/100.000 incidenciát mutat. Nemek szerinti eloszlását tekintve férfiakban valamivel gyakoribb. Gyakorisága növekvő tendenciát mutat, 1990-ben világszerte 49.000 mielómás haláleset fordult elő, 2010-ben ez a szám már 74.000 volt. A betegség kialakulásának oka ismeretlen, azonban egyes családokban halmozottan fordul elő.

Tünetek

A mielóma multiplex több szervrendszert érintő, változatos tünettannal rendelkezik, amit nagyban befolyásol a termelt paraprotein mennyisége és típusa. A leggyakoribb tüneteket az angol CRAB rövidítés foglalja össze (C=emelkedett kalcium, R=renális elégtelenség, A=anémia, B=csont léziók).

Csontérintettség

A betegek kb. 90 százalékában van csontérintettség. A mielómás gócokra a csont felszívódása jellemző (oszteolízis), képalkotó vizsgálatokkal rendszerint több, éles szélű, kerek csonthiány látható. A csont felszívódásának mechanizmusa nem minden részletében ismert, de az már bizonyított, hogy a mielómás tumorsejtek a csontok bontását fokozó anyagokat (pl. citokineket) termelnek. Szintén bizonyítást nyert, hogy jelentős mennyiségű szolubilis RANKL-t (angolul: Receptor Activator for Nuclear Factor κ B Ligand) képesek termelni, ami ugyancsak a csontokat bontó oszteoklasztokat aktiválja. A csontok bontása miatt gyakori tünetek a hát- és derékfájdalmak, patológiás csonttörések, különösen a csigolyák összeroppanása. A csonttünetek fontosságát jól szemlélteti, hogy a betegek 70 százalékában a mozgásszervi panaszok, csontfájdalmak az első, a betegek által is észlelt tünetek, illetve a következményes fájdalom és rokkantság jelentősen rontja a mielómás betegek életminőségét. A csontok felszívódása során nagy mennyiségű kalcium szabadul fel, mely a vér kalcium szint következményes emelkedésével és más szervi tünetek megjelenésével jár.

Vérszegénység Vérszegénység (anémia) a mielómás betegek kétharmadában jelentkezik. Legfőbb oka a csontvelői vérképző sejtek kiszorítása a tumorsejtek által. Ismert, hogy a mielómasejtek több olyan citokint is termelnek (pl. IL-1, TNFα), amik csökkentik a csontvelői vörösvérsejtképzést, emellett a mielómában szintén gyakori vesekárosodás következtében csökken a vesékben a vérképzést fokozó eritropoetin hormon termelése. A vérszegénység a betegekben fáradékonyságot, általános gyengeséget, nehézlégzést és szapora szívdobogásérzést okozhat. A vérszegénység eritropoetin hormon adásával rendszerint kezelhető.

Vesekárosodás bélyegkép|jobb|200px|Mielómás vesekárosodás szövettani képe (PAS-festés). A vese tubulusokat PAS-pozitív (sötétlilás színű) homogén anyag (hialin), illetve PAS-negatív (világosabb) paraprotein tölti ki, amik elzárják azok lumenét

Mielóma multiplexben a vesék több ok miatt is károsodnak és a betegek durván felében alakul ki súlyos veseérintettség. Egyrészt a daganatos plazmasejtek kóros paraproteint (teljes immunglobulin molekulákat vagy csak annak könnyű láncát) termelnek. Ezek a keringésből a vesékbe jutnak, ahol lerakódnak, illetve méretüktől függően egy részük bekerül a vizeletbe. A lerakódó paraprotein a glomeruláris és tubuláris bazális membrán megvastagodásához, a tubulusok elzáródásához és a nefronok heges átalakuláshoz vezet. A tumorsejtek által termelt könnyűláncok emellett gyakran szisztémás AL típusú amiloidózist okoznak, ami a veséken kívül többek között a szívet, az emésztőrendszert és a tüdőket károsítja. A csontok bontása során felszabaduló kalcium a vesékben nefrokalcinózist okozva ugyancsak hozzájárul a vesefunkciók csökkenéséhez. A veseérintettség klinikailag csökkent vesefunkciókban (pl. emelkedett szérum kreatinin) és fehérje vizelésben nyilvánul meg.

Fertőzések

A mielómás betegekben a csökkent immunfunkciók miatt gyakoriak a fertőzések, amelyek egyben a betegség leggyakoribb közvetlen halálokait képezik. Leggyakrabban Gram-pozitív baktériumok általi fertőzések (pl. Streptococcus pneumoniae okozta tüdőgyulladás) fordulnak elő. A mielómára jellemző immunhiány is többféle mechanizmussal alakul ki. Egyrészt a B-sejtek funkciózavara következtében csökkent a normális immunglobulinok termelése (poliklonális hipogammaglobulinémia). A csökkent ellenanyag szintek kedveznek a tokos baktériumok (pl. Pneumococcus, Hemophilus influenzae) okozta fertőzéseknek. Emellett leírták a helper T-sejtek aránytalanságait és más immunológiai eltéréseket is. A fertőzéseknek kedvez még a betegség terápiájában használt kemoterápiás és immunmoduláló szerek alkalmazása is.

Idegrendszeri tünetek

Mielóma multiplexben sokféle neurológiai tünet jelentkezhet, a leggyakrabban a környéki idegrendszer érintett. A betegség során gyakoriak a különböző ideggyökök összenyomásából eredő fájdalmak, aminek legfőbb oka a csigolyák daganatos érintettsége, illetve az annak következtében esetlegesen kialakuló csigolyatörések. A betegek egy részében gerincvelői kompresszió alakul ki, ami erős hátfájással, a végtagok gyengülésével vagy bénulásával járhat. A daganatos plazmasejtek által termelt paraprotein és a vér viszkozitásának következményes növekedése, a vér magas kalcium szintje, a csökkent vesefunkciók következtében felhalmozódó anyagcseretermékek szintén idegrendszeri tüneteket okozhatnak. Jellemző panaszok a fejfájás, a látászavarok, valamint a fáradékonyság és a koncentrációképesség csökkenése, utóbbiak megjelenésében a társuló vérszegénység is szerepet játszik.

Diagnosztika bélyegkép|bal|190px|Körülírt csonthiányos gócok az alkarról készült röntgenfelvételen mielóma multiplexben. A képen a singcsont törése is látható A mielóma multiplex diagnosztikájában alapvető a vér és a vizelet laborvizsgálata, a csontvelő szövettani vizsgálata, illetve a csontérintettség felmérése képalkotó vizsgálatokkal.

Laborvizsgálatok bélyegkép|jobb|250px|Fehérje elektroforézis vizsgálat sémás képe egy egészséges (felül) és egy mielómás beteg (alul) véréből, utóbbiban a gamma frakcióban (piros) a mononklonális gammopátiára jellemző ún. M-csúcs látható

A rutin vérvizsgálat során kimutatható a vérszegénység, a csökkent vesefunkciók, illetve a jelentősen gyorsult vérsejtsüllyedés, mely utóbbi a termelt paraproteinek következménye, akárcsak a vér összfehérje tartalmának növekedése. A vérszérumból végzett elektroforézis jellegzetes kóros, keskeny fehérjetöbbletet mutat az immunglobulinoknak megfelelő gamma frakcióban (monoklonális M-csúcs, monoklonális gammopátia), amely immunfixációval igazolhatóan monoklonális ellenanyagfelhalmozódás (paraprotein), vagyis egyetlen daganatos plazmasejt klónjainak terméke. A kóros paraprotein megjelenhet a vizeletben is (ún. Bence Jones fehérje), mely a vizeletből készült elektroforézissel kimutatható. Előfordul, hogy a daganatos plazmasejtek nem termelnek paraproteint, ekkor ún. nem-szekretoros mielóma multiplexről (NSMM) beszélnek, ami ritka variáns, az összes mielómás eset kb. 1-5 százalékát teszi ki. A diagnózist ilyenkor nehezíti, hogy nem mutatható ki monoklonális gammopátia a vérben, illetve kóros paraprotein a vizeletben. Amennyiben monoklonális ellenanyagtöbblet van jelen a betegben, de nem mutatható semmilyen szervi eltérés és a csontvelő szövettani vizsgálata is negatív, akkor ún. nem meghatározott jelentőségű monoklonális gammopátiáról (MGUS) beszélnek, amelyet a betegség előalakjának tartanak, évente az ilyen betegek kb. 1 százalékában jelenik meg mielóma multiplex. A daganatos plazmasejtek nagy számban megjelenthetnek a vérben is plazmasejtes leukémiát okozva, ami egy ritka, nehezen kezelhető és rossz prognózisú altípus.

Képalkotó vizsgálatok A képalkotó vizsgálatokat a csontérintettség kimutatására használják, ami a betegség stádiummeghatározásának egyik fontos eleme. Éppen ezért mielóma multiplexben az egész testet lefedő vizsgálatokra van szükség a csontrendszerről. A közönséges röntgenfelvétel a legrégebb óta elérhető vizsgálat, melyen éles szélű, sokszor csoportosan elhelyezkedő csonthiányok (oszteolítikus gócok), illetve diffúz csontritkulás (oszteoporózis) láthatók. A CT az előbbinél érzékenyebb módszer, kisebb elváltozások is detektálhatók a segítségével, és megvan az az előnye, hogy egyetlen vizsgálattal leképezhető az egész test, ugyanakkor nagyobb sugárterhelést jelent a betegnek. Az MRI is alkalmazható vizsgálóeljárás, mellyel különösen a gerincvelő vagy a kilépő ideggyökök összenyomásának mértéke határozható meg jól, illetve képes a csontvelőben található mielómás gócokat elkülöníteni az ép csontvelőtől akkor is, ha még nem alakult ki csontlézió. További előnye, hogy egyáltalán nem jár sugárterheléssel. Az izotópdiagnosztikai módszerek közül alkalmazzák a 99mTc-sestamibi szcintigráfiát, illetve a PET-et, amely utóbbihoz 18-FDG radiofarmakont használnak. A CT-t és a PET-et egyesítő PET-CT vizsgálat is végezhető, bár mielómában jelenleg nem tartozik a rutin diagnosztikai módszerek közé. A 2009-es nemzetközi ajánlás szerint mielómában kötelező a csontok radiológiai vizsgálata, minimum követelményként a mellkas, a koponya, a nyaki, mellkasi és ágyéki gerinc, a medence, valamint a felkar- és combcsontok, illetve panasz esetén a panaszos terület vizsgálatát említik.

Mikroszkopikus leírás bélyegkép|jobb|200px|Atípusos plazmasejtek Russel és Dutcher testekkel