Az atípusos hemolitikus urémiás szindróma (aHUS) egy ritka, súlyos, szisztémás, életveszélyes, és rossz prognózissal járó betegség.Kavanagh, D., et al. (2006) Atypical haemolytic uraemic syndrome. From Br Med Bull 77-78, 5-22.Caprioli, J., et al. (2006) Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. From Blood 108(4), 1267-1279.Langman, C. (2012) Systemic Multi-Organ Complications In Atypical Hemolyticuremic Syndrome (aHUS): Retrospective Study In A Medical Practice Setting. From Haematologica 97(s1), 195-196: Abstract 0490.Laurence, J. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. From Clin Adv Hematol Oncol 10(10 Suppl 17), 1-12. Az aHUS mind gyermekeknél, mind felnőtteknél előfordul, és trombotikus mikroangiopátia (TMA) társul hozzá.Noris, M., et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. From Clin J Am Soc Nephrol 5(10), 1844-1859. A TMA vérrögök képződését jelenti test szerte a kis vérerekben, amely szisztémás, több szervet érintő szövődményekhez vezethet.
Az aHUS-t főként a komplementrendszer – a szervezet immunrendszerének az a része, amelyik a fertőzések ellen küzd, és az elpusztult sejtek endogén, tisztító mechanizmusául szolgál – krónikus, kontrollálatlan aktiválása okozza.Loirat, C., et al. (2008) Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. From Pediatr Nephrol 23(11), 1957-1972.Meri, S. (2007) Loss of self-control in the complement system and innate autoreactivity. From Ann N Y Acad Sci 1109, 93-105.Walport, M. J. (2001) Complement. First of two parts. From N Engl J Med 344(14), 1058-1066. A komplementrendszer – bizonyos fehérjék révén, amelyek kontrollálják a romboló hatását – általában nagymértékben önszabályozott, de aHUS esetén ez a szabályozás sérül – főként azon mutációk következtében, amelyek a komplementrendszer szabályozó fehérjéit érintik.
Ezeknek az ellenőrző mechanizmusoknak a zavarai a komplementrendszer túlzott mértékű aktiválásához vezethetnek, ami aztán a szervezet saját szöveteinek károsodását okozza. A betegség gyors diagnózisa és a megfelelő kezelés korai elkezdése javítja a betegség kimenetelét, és csökkentheti a TMA-val kapcsolatos kockázatoknak, és ennek következtében az olyan életveszélyes szövődményeknek a lehetőségét, mint a veseelégtelenség, az agyvérzés vagy a szívroham.Legendre, C. M., et al. (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 368(23), 2169-2181.Ohanian, M., et al. (2011) Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin Pharmacol 3, 5-12.Sallee, M., et al. (2010) Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. From Nephrol Dial Transplant 25(6), 2028-2032.
Terminológia – Definíció Az aHUS a HUS (hemolitikus urémiás szindróma) egy formája, amely a gyerekeknél csak az esetek 5–10%-át jelenti, míg a legtöbb felnőtt beteg aHUS-ban szenved.Loirat, C., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Orphanet J Rare Dis 6, 60. A gyerekkori HUS esetek többségét a Shiga toxint termelő Escherichia coli baktériummal történő fertőzés okozza, és ezt a formát STEC-HUS-nak (néha D+ HUS-ként hivatkoznak rá) nevezik. Néhány publikációban az aHUS-ra diarrheaval (hasmenéssel) nem társult hemolitikus urémiás szindrómaként (D- HUS) hivatkoznak. Ez a megnevezés azonban félrevezetőnek tartható, mert az aHUS-ban szenvedő betegeknél akár 30%-ban is jelen van a hasmenés.Zuber, J., et al. (2011) New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. From Nat Rev Nephrol 7(1), 23-35. Javaslatot tettek a D- HUS terminológia visszavonására.
Epidemiológia – Előfordulás Az aHUS lehet sporadikus (szórványosan előforduló) vagy familiárisNoris, M., et al. (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 361(17), 1676-1687. (családban öröklött), és a rassztól, nemtől vagy földrajzi területtől való függése nem kimutatható. Ahogy az egy ritka betegség esetében várható, az aHUS előfordulására vonatkozó adatok korlátozottak. A 167 gyermekkorú beteget tartalmazó európai regiszterben egy millió gyermekre 3,3 dokumentált eset jut, a felnőtteknél ez az arány alacsonyabb.Zimmerhackl, L. B., et al. (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 32(2), 113-120.Campistol, J. M., et al. (2013) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. From Nefrologia 33(1), 27-45. Egy 214 aHUS-ban szenvedő beteg bevonásával nemrégiben végzett vizsgálat, hasonló előfordulási arányt mutat gyermekkorban (41,6%) és felnőtt korban (58,4%).Fremeaux-Bacchi, V., et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. From Clin J Am Soc Nephrol 8(4), 554-562. Az Orphanet weboldal (a ritka betegségek és ritka gyógyszerek egy portálja) a betegség egy millió emberre jutó 1–9 esetes gyakoriságáról számol be.orpha.net accessed 2014(03 June).
Patogenezis – Kórfejlődés Az aHUS-t a komplementrendszer krónikus, kontrollálatlan aktiválása idézi elő, mely az endotél sejtek (vérerek falának sejtjei) és a célszervek károsodásához vezet. Egészséges embereknél a komplementrendszer felel a kórokozók, például a baktériumok, vírusok, illetve a test módosult sejtjei megtámadásáért és elpusztításáért, valamint a sejttörmelék eltávolításáért.Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester.
Három különböző útvonalból áll: a klasszikus, a lektin és az alternatív útvonalból. Míg az előbbi két útvonal immunkomplex-, illetve mikroorganizmus-kötődés eredményeként megy végbe, az alternatív útvonal folyamatosan aktív, és ezért a sejtlizáló (sejtoldó) membrán-támadó komplex (MAC) folyamatos indukcióját okozza. Emiatt a szervezet számára lényeges, hogy szigorúan szabályozza a komplementrendszert, és így megakadályozza, hogy egészséges szöveteket és szerveket károsítson.
A komplement szabályozó fehérjék (pl. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 és trombomodulin) genetikai mutációi aHUS esetén megzavarják a komplement útvonal törékeny egyensúlyát.Hirt-Minkowski, P., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. From Nephron Clin Pract 114(4), c219-235.Noris, M., et al. (2012) STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. From Nat Rev Nephrol 8(11), 622-633.Sellier-Leclerc, A. L., et al. (2007) Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 18(8), 2392-2400. A folyamatos, kontrollálatlan komplement aktivitás az endotél sejtek (az ereket bélelő sejtek) károsodását eredményezi.
A vérlemezkék és a fehérvérsejtek ezt követő folyamatos aktiválása TMA-t, és ennek következtében iszkémiát, érgyulladást okoz, amelynek előrehaladásával visszafordíthatatlan szövetkárosodáshoz, több szervi elégtelenséghez, valamint gyakran halálhoz vezet. A legtöbb mutáció penetranciája körülbelül 50%-os, és úgy tűnik, hogy a környezeti tényezők is fontos szerepet játszanak a patogenezisben (betegség kialakulásában).Caprioli, J., et al. (2003) Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. From Human Molecular Genetics 12(24), 3385-3395.Sullivan, M., et al. (2011) Age-related penetrance of hereditary atypical hemolytic uremic syndrome. From Annals of Human Genetics 75(6), 639-647.
Klinikai tünetek Az aHUS gyakran nem specifikus tünetekben, például rossz közérzetben és fáradtságban nyilvánul meg. A betegek több mint a felénél vesekárosodás alakul ki, beleértve a végstádiumú vesebetegséget (ESRD). Az általános jelek és tünetek a kreatinin emelkedett szintje,Neuhaus, T. J., et al. (1997) Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. From Arch Dis Child 76(6), 518-521.Stahl, A. L., et al. (2008) Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. From Blood 111(11), 5307-5315.Ariceta, G., et al. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 24(4), 687-696. az oliguria, az ödéma, a hipertónia (magas vérnyomás), a számított glomerulus filtrációs ráta (eGFR) csökkent értéke és a proteinuria (fehérjevizelés). A vesén kívül más szervrendszerek is mutathatnak tüneteket, ideértve az alábbi betegségek előjeleit: a betegek harmada a vesén kívüli trombotikus eseményeket (vérrögképződés tüneteit) mutat;Muus, P., et al. (2013) from 18th European Hematology Association (EHA), Abstract B1774. idegrendszer: a betegek 50%-a az aggyal és az idegrendszerrel kapcsolatos alábbi jeleket és tüneteket mutatja:George, J. N. (2010) How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. From Blood 116(20), 4060-4069. zavartság,Vesely, S. K., et al. (2003) ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. From Blood 102(1), 60-68. stroke (agyvérzés), görcsrohamok, kóma,Noris, M., et al. (2005) Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. From J Am Soc Nephrol 16(5), 1177-1183. és enkefalopátia; szív- és érrendszer: kardiomiopátia jelentkezik az aHUS-ban szenvedő betegek akár 43%-ánál;Noris, M., et al. (2014) Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Nat Rev Nephrol 10(3), 174-180. beszámoltak miokardiális infarktusról (szívroham), hipertóniáról (magas vérnyomás) és diffúz vaszkulopátiáról is; gyomor-bélrendszer: a betegek 37%-a mutat gyomor-bélrendszeri jeleket és tüneteket: vastagbélgyulladást, hasi fájdalmat, hasnyálmirigy-gyulladást,Dragon-Durey, M. A., et al. (2010) Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 21(12), 2180-2187. hányást, gasztroenteritiszt, májnekrózist és hasmenést; látási problémák: okuláris okklúzió (okuláris stroke);Larakeb, A., et al. (2007) Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency--are there therapeutic consequences?. From Pediatr Nephrol 22(11), 1967-1970. bőr: bőrelváltozás, fekély, bőrvérzéses kiütés;Ardissino, G., et al. (2014) Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome. From Am J Kidney Dis 63(4), 652-655. tüdőszövődmények. Bizonyos betegségek az aHUS-ban szenvedő betegeket a TMA (trombotikus mikroangiopátia) manifesztációjának magas kockázatának teszik ki. Az aHUS-ban szenvedő betegek az alábbi betegségek esetén észlelnek TMA-t:Liszewski, M. K., et al. (2011) Too much of a good thing at the site of tissue injury: the instructive example of the complement system predisposing to thrombotic microangiopathy. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 9-14.Fang, C. J., et al. (2008) Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. From British Journal of Haematology 143(3), 336-348. hasmenés/gasztroenteritisz; felső légúti betegségek; terhességgel összefüggő TMA; malignus hipertónia; transzplantációval kapcsolatos TMA; glomerulopátia; szisztémás betegségek, pl. szisztémás lupusz eritematózusz (SLE) és szkleroderma; rosszindulatú daganatok.
Prognózis Az aHUS-ban szenvedő betegek hosszú távú prognózisa rossz. Az aHUS-ban szenvedő betegeknek akár 79%-a a támogató kezelés alkalmazása ellenére három éven belül meghal vagy maradandó vesekárosodást szenved.