A paklitaxel (kereskedelmi néven Taxol) egy tumorellenes szer, amelyet számos daganatos kórképben alkalmaznak, köztük Kaposi-szarkómában, petefészek-, emlő-, tüdő-, méhnyak- és hasnyálmirigyrákban. Általában intravénásan történik a beadása, és albuminhoz kötött formulációja is forgalomban van.
Gyakori mellékhatásai közé tartozik a hajhullás, csontvelő-szupresszió, zsibbadás, allergiás reakciók, izomfájdalom és hasmenés. Egyéb súlyos mellékhatásai is megjelenhetnek, többek között szívproblémák, csökkent ellenállóképesség fertőzésekkel szemben és tüdőgyulladás. Terhesség idején alkalmazása abszolút ellenjavallt, mert születési rendellenességeket okozhat.
A paklitaxel a taxánok közé tartozó diterpén-pszeudoalkaloid (pontosabban proto pszeudoalkaloid, mivel a nitrogénatom nem a gyűrűben, hanem az oldalláncban található). Hatását a sejtosztódás során fejti ki, a mikrotubuláris rendszer működésének megzavarásával.
1971-ben izolálták először az amerikai tiszafa (Taxus brevifolia) kérgéből, és 1993-ban engedélyezték gyógyászati alkalmazását. Wayback machine Szerepel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) Model List of Essential Medicines listáján, a leghatékonyabb és legbiztonságosabb gyógyszerek között. Nagykereskedelmi ára: 7,06–13,48 USD/100 mg körül mozog világszerte, míg az Egyesült Királyságban 66,85 font. Előállítása manapság biotechnológiai úton, sejttenyészetek segítségével történik.
Orvosi alkalmazása A paklitaxel az Egyesült Királyságban petefészek-, emlő-, tüdő-, hólyag- és nyelőcsőrákban, melanómában valamint más szolid tumorokban, mint például Kaposi-szarkómában engedélyezett gyógyszer. Magyarországon emlőrák, petefészekrák, nem kissejtes tüdőrák, és Kaposi-szarkóma esetén alkalmazható szer.
Az angliai Egészség és Klinikai Kiválóság Nemzeti Intézete (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) 2001. júniusi irányelve alapján olyan nem kissejtes tüdőkarcinómás (NSCLC) betegek kezelésében ajánlott a paklitaxel, akiknél nem végezhető kuratív terápia, továbbá a paklitaxel alkalmazható a petefészek-daganat első és második vonalbeli kezelésében. 2001 szeptemberében a NICE egy újabb állásfoglalásában a paklitaxelt olyan előrehaladott emlőkarcinómában szenvedő betegeknél is javasolja, akiknél az antraciklin terápia hatástalannak bizonyult, azonban első vonalbeli alkalmazását csak klinikai vizsgálatokra engedélyezné az intézet. 2006 szeptemberében kiadott ajánlásában a NICE nem javasolja a paklitaxelt nyirokcsomó-pozitív emlődaganatos betegek kiegészítő terápiájában. Az Amerikai Egyesült Államokban 2018-ban mell-, hasnyálmirigy-, petefészek- és nem kissejtes tüdőrák, továbbá Kaposi-szarkóma kezelésére engedélyezték.Product Information: TAXOL(R) IV injection, paclitaxel IV injection. Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ, 2013. Accessed from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/020262s051lbl.pdf on 4 October 2018.
Hasonló szerek Az albuminhoz kötött paklitaxel (nab-paklitaxel néven is ismert; kereskedelmi néven Abraxane) egy olyan készítmény, amelyben a paklitaxel albuminhoz kötött nanorészecskés formulában található. A paklitaxel klinikai toxicitásáért a Cremophor EL-t teszik felelőssé, melyet segédanyagként alkalmaznak a paklitaxel feloldására. Ezt szerette volna kiküszöbölni az Abraxis BioScience az Abraxane kifejlesztésével. Az FDA 2005 januárjában engedélyezte az Abraxane-t olyan emlőrákban szenvedő betegnél, akiknél a kombinációs kemoterápia hatástalan volt, vagy hat hónapon belül visszaestek a kiegészítő kemoterápia után."Abraxane Drug Information ." Food and Drug Administration. January 7, 2005. Retrieved on March 9, 2007. Azóta engedélyezték lokálisan előrehaladott vagy áttétes kissejtes tüdőkarcinómában illetve áttétes hasnyálmirigy adenokarcinómában.Product Information: ABRAXANE(R) intravenous injection suspension, paclitaxel protein-bound particles intravenous injection suspension. Celgene Corporation (per FDA), Summit, NJ, 2018. Accessed from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021660s045lbl.pdf on 4 October 2018.
A paklitaxel különböző szintézisutainak kifejlesztése vezetett a docetaxelhez. A docetaxel (kereskedelmi néven Taxotere) a paklitaxelhez hasonló terápiás indikációkkal rendelkezik, azonban kötődési affinitása közel kétszer akkora, mint a paklitaxelnek, ezért terápiás dózisa alacsonyabb.
Egy 2008-as tanulmány alapján számos taxán, köztük a paklitaxel, 10-dezaceti-lbaccatin III, baccatin III, paklitaxel C és 7-epipaklitaxel megtalálható a közönséges mogyoró (Corylus avellana) levelében és termésének héjában. A mogyoróhéj az élelmiszeriparban nagy mennyiségben keletkező melléktermék, s ez a felfedezés hozzájárulhat a paklitaxel ezen alternatív forrásból való kinyerésének kifejlesztéséhez.
Restenosis (stentbeültetést követő újbóli érszűkület) A paklitaxelt sejtosztódásgátlóként alkalmazzák koronária és perifériás stentek esetén jelentkező restenosis megelőzésére. A paklitaxelt a stent felületére kötve lokálisan juttatják az artéria falára, amely csökkenti a neointima (hegszövet) kialakulását. Paklitaxel tartalmú gyógyszerkibocsátó stentet az USA-ban Taxus néven hoztak forgalomba.
Mellékhatások A paklitaxel gyakori mellékhatásai közé tartozik: allergiás reakciók (enyhébb esetben kipirulás, viszketés, bőrkiütés, súlyosabb esetben mellkasi szorítás, légszomj, nehézlégzés, duzzanatok), csontvelő-szupresszió, mely következtében csökken a fertőző betegségekkel szembeni ellenállás, hajhullás, izom- és ízületi fájdalmak, perifériás neuropátia (végtagok zsibbadása és bizsergése). Jelentkezhet még hányinger, hányás, hasmenés és a vér alakos elemeinek számbeli csökkenése (anémia, trombocitopénia). Kevésbé gyakori a köröm- és bőrelváltozások, illetve szívproblémák megjelenése. Az intravénás injekció helyén lokális tünetek is jelentkezhetnek.
Az allergiás reakciók egy része összefüggésbe hozható a Cremophor EL segédanyaggal, amely polioxietilált ricinusolaj. Azoknál a betegek, akik allergiásak ciklosporinra, tenipozidra és más polioxietilált ricinusolaj tartalmú gyógyszerekre, fokozott a kockázata a mellékhatások megjelenésének."Medline Plus Entry for Paclitaxel Injection ." MEDLINE. Last Reviewed 09/01/2008. Accessed 10-2-21.
Hatásmechanizmus balra|bélyegkép|193x193px|Az α-, és β tubulin alegysége és a paklitaxel komplexe. A paklitaxelt sárga szín jelöli.
A paklitaxel a sejtváz integritására ható szerek közé tartozik, és támadáspontja a mikrotubulusokat alkotó β-tubulin, amelyen a taxán kötőhelyhez kapcsolódik. Hatására gátlódik az osztódási orsók összeszerelődése, testvérkromatidák szétválása, és így maga a sejtosztódás is. Eltérően más mikrotubulus-ellenes szerektől, mint például a mikrotubulusok polimerizációját megakadályozó kolchicintől, a paklitaxel stabilizálja a kialakult mikrotubulus polimert, és nem engedi annak szétszerelődését. Így a testvérkromatidák nem válnak szét, és a sejtciklus leáll. A mitózis blokádja és a mitotikus ellenőrzési pont elnyúlása apoptózist idéz elő, vagy pedig a sejt G0 fázisba áll vissza a sejt kettéosztódása nélkül.
A paklitaxel gátló hatását a mikrotubulusok dinamikus átszerveződésének megakadályozásával hozzák kapcsolatba, de más tanulmányok alapján a dinamikus átszerveződés gátlása már olyan alacsonyabb paklitaxel-koncentrációknál is megjelenik, amely koncentrációk még nem gátolják magát a mitózist. Magasabb terápiás koncentrációban a paklitaxel gátolja a mikrotubulus leválását a centroszómákról, ami normálisan a mitózis során lejátszódik.
Előállítás bélyegkép|Érintetlen amerikai tiszafa kéreg.
Kéregfeldolgozás bélyegkép|A kérget lehántják, amit további feldolgozás követ.
A paklitaxelt 1967–1993 között szinte teljes mértékben az amerikai tiszafa kérgéből állították elő. A kéreg eltávolításával járó kinyerési folyamatot a fa nem éli túl. Az eredeti eljárást Monroe Wall és Mansukh Wani dolgozta ki. 1987-ben az amerikai Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute, NCI) a coloradói Hauser Chemical Research-t bízta meg klinikai vizsgálatok II-es és III-as fázisához elegendő mennyiségű hatóanyag előállításával. Mind az amerikai tiszafa természetes populációjának, mind a végső paklitaxel igényének mérete kérdéses volt, s rövidesen világossá vált, hogy új alternatív és fenntartható források után kell nézni. A kezdeti természetes források keresése során megvizsgálták az amerikai tiszafa levelét, majd más vad és nemesített Taxus fajok tartalomanyagait is, de ezek a próbálkozások alacsony és gyakran nagyon változó kitermeléssel jártak. Az 1990-es évek elejére az északnyugat-amerikai erdők ökológiailag érzékennyé váltak, míg a paklitaxel kinyerésének mértéke épp ekkor érte el azt a szintet, amely kielégítette a klinikai vizsgálatok hatóanyagigényét.
Félszintetikus előállítás Amerikai és francia szerves kémikusokat már az 1970-es évek óta foglalkoztatta a paklitaxel szintetikus előállítása. 1992-ben nagy erőkkel dolgoztak a paklitaxel totálszintézisén, de mindezt nem a nagyipari előállítás motiválta, hanem jóval inkább a kémiai tudásvágy. Pierre Potier kutatócsoportja a francia Nemzeti Tudományos Kutatási Központban (Centre national de la recherche scientifique, CNRS) foglalkozott a teljes kinyerés hozamával, majd megvizsgálva a CNRS kampuszából származó közönséges tiszafa (Taxus baccata) tűlevelét azt találták, hogy az viszonylag nagyobb mennyiségű 10‑dezacetilbaccatint tartalmaz. A 10‑dezacetil-baccatin szerkezete alapján úgy tűnt, hogy csupán néhány kémiai módosítással paklitaxellé alakítható. 1988-ban Potier és munkatársai publikálták is ezen félszintetikus eljárást.
Az NCI szemszögéből ez az eljárás még mindig nem volt a gyakorlatban hasznosítható eljárás. Robert A. Holton kutatócsoportja szintén kidolgozott egy félszintézist, ami már a Potier-féle szintézis hozamának a dupláját tudta biztosítani. A Florida State University, ahol Holton dolgozott, megállapodást kötött a Bristol-Myers Squibb (BMS) amerikai gyógyszergyárral a félszintetikus útvonal levédéséről és egy jövőbeli szabadalomról. Holton 1992-ben védette le az optimalizált 80%-os hozamú folyamatot, amit a BMS saját részre hasznosított, és el is kezdte Írországban a paklitaxel gyártását az európai tiszafa tűleveléből kinyert 10‑dezacetil-baccatinből. A BMS 1993-ban jelentette be, hogy az amerikai tiszafa kérgének feldolgozását 1995-re szüntetik meg, amivel ténylegesen megoldódott az amerikai tiszafa túlzott kitermelésével járó környezetvédelmi kérdés. Így sikerült eleget tennie azon elköteleződésének, hogy alternatív előállítási útvonalak felé tereli a termelést, amit az NCI egy az amerikai kormány és a magánvállalatok közötti együttműködésben (CRADA) vállalt.
2013-ig a BMS a közönséges tiszafa tűleveléből történő félszintetikus eljárással állította elő a paklitaxelt, míg a céggel 2012-ig együtt dolgozó Phyton Biotech Inc. növényi sejtes fermentációs technológiával állítja elő. Egy specifikus Taxus sejtvonal tartályokban való fermentációjával feleslegessé válik a különböző tiszafák felhasználása. A paklitaxel így egy szuszpenzióból nyerhető ki, amely közel 40%-os hatóanyag tartalmú port eredményez. Ezt egy kromatográfiás tisztítás, majd pedig egy kristályosítás követ.Gilbert Gorr and Roland Franke. Commercial Pharmaceutical Production of Complex APIs via Plant Cell Fermentation (PCF®) Technology. Presentation at CPhI 2015, Oct. 13th. A félszintetikus eljáráshoz képest a fermentációs technológia kevesebb veszélyes vegyszert igényel, és kevesebb energiafelhasználással is jár.