Az abirateron-acetát egy antiandrogén gyógyszerhatóanyag, amely többek között Zytiga néven van forgalomban és prosztatarák kezelésére használják. Elsősorban a kasztrációval és prednizolonnal együtt alkalmazzák metasztázisos kasztrációrezisztens prosztatarák (mCRPC) és a metasztázisos nagy kockázatú kasztrációrezisztens prosztatarák (mCSPC) kezelésére. Szájon át történő adagolása éhgyomorra javasolt napi egyszeri alkalommal. Egy másik, szintén kereskedelmi forgalomban levő készítmény a Yonsa, amely étkezés közben vagy után is alkalmazható alacsony dózisban.
Az abirateron-acetát alkalmazása esetén jelentkező gyakoribb mellékhatások a fáradtság, ízületi gyulladás, magas vérnyomás, hányás, ödéma, hypokalaemia, hasmenés, köhögés, fejfájás, mellékvesekéreg-elégtelenség, hiperaldoszteronizmus, májkárosodás. Mint androgénszintézist gátló – különösen, mint CYP17A1 gátló – gátolja az androgénhormonok képződését a szervezetben, így a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron termelődését.
Az abirateron-acetátot 1993-ban szintetizálták, használata engedélyezett gyógyszerként 2011-ben volt. Az mCRPC kezelésre 2011-ben vezették be, majd 2018-ban az mCSPC kezelésére is elfogadták. Mára már globális mértékben elterjedt és fogalmazott gyógyszerré vált.
Orvosi felhasználás
Prosztatarák Az abirateron-acetátot prednizonnal együtt alkalmazzák mCRPC kezelésére (korábban hormon-rezisztens vagy hormon-refrakter prosztataráknak is nevezték).https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zytiga-epar-product-information_en.pdfhttps://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2012-PI-01395-3 Az ilyen típusú prosztatarák nem reagál sem az androgén-deprivációs terápiára, sem az androgénreceptor-antagonistákra. Az abirateron-acetátot az FDA (2011 április 28-án), az EMA (2011 szeptember 23-án), az MHRA (2011 szeptember 5-én) és a TGA (2012 március 1-én) fogadta el terápiás célú felhasználásra. Ausztráliában kasztráció-rezisztens prosztatarák kezelésére alkalmazzák prednizonnal kombinálva.
Az abirateron-acetátot prosztatarák kezelése esetén a tesztoszteronszint-emelkedés megakadályozására is alkalmazzák gonadotropinfelszabadító hormon antagonista terápia során.
Klinikai hatékonyság Az első fázis III. klinikai vizsgálat 2008-ban kezdődött előzőleg docetaxellel kezelt páciensek részvételével. Egy független bizottság 2010 szeptemberében azt találta, hogy azoknál a betegeknél, akik előzőleg docetaxellel voltak kezelve, az átmeneti eredmények sokkal jobbak voltak, mint azoknál, akik csak placebót kaptak, így ezért a vizsgálatok további placebókontrollos folytatása nem lett volna etikus, ezért a többi beteg szintén részesült a hatóanyagból. Az általános túlélési esély 3,9 hónappal növekedett e tanulmány során (14,8 hónap a placebo kontrollos 10,9 hónappal szemben).https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3471149/
Egy placebókontrollos kettős vak, randomizált, kontrollált, fázis III. vizsgálat 2009 áprilisában kezdődött olyan kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegeken, akik előzőleg nem részesültek kemoterápiás kezelésben. A vizsgálatban résztvevő 1088 férfi abirateron-acetátot (1000 mg napi dózisban) és prednizont (5 mg napi dózisban), illetve placebót és prednizont kapott. A progressziómentes túlélési ráta 16,5 hónap volt az abirateron-acetát/prednizon kezelés esetén, míg a prednizon kezelés során 8,3 hónap (kockázati hányados (HR) = 0,53, 95%-os konfidenciaintervallum (CI), 0,45-től 0,62-ig, P<0,001). 22,2 hónapos utókezelést követően az általános túlélési ráta jobbnak bizonyult az abirateron-acetát/prednizon kezelés esetén a placebo/prednizonhoz képest (27,2 hónap), HR = 0,75, 95%-os CI, 0,61-tól 0.93-ig, P=0,01).https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3683570/
Gyógyszerformák Az abirateron-acetát 250 mg-os és 500 mg-os filmbevonatú és 250 mg-os bevonati nélküli tabletták formájában van forgalomban. Javasolt napi dózisa 1000 mg naponta orálisan alkalmazva éhgyomorra, kasztrációval együtt, illetve napi 2×5 mg prednizonnal kombinálva.
Kontraindikációk A kontraindiációk közé tartozik az abirateron-acetátra való túlérzékenységi reakció. Terhes vagy terhesség előtt álló nőknek nem ajánlott az alkalmazása. Terhes nőknek nem ajánlott a tabletták megérintése, csak megfelelő védőkesztyű viselete mellett. Egyéb más ellenjavallatok: súlyos májkárosodás, hyperaldosteronizmus, szív-és érrendszeri betegségek beleértve szívelégtelenség, magas vérnyomás, hypokalaemia és mellékvese-elégtelenség.
Mellékhatások Mellékhatások előfordulási gyakorisága
Nagyon gyakori (gyakorisága >10%) Húgyúti fertőzés Hypokalaemia Magas vérnyomás Hasmenés Perifériás ödéma
Gyakori (gyakorisága 1-10% közötti) Hypertriglyceridaemia Szepszis (vérmérgezés) Szívelégtelenség Angina pectoris Szívritmuszavar Pitvarfibrilláció Tahikardia Dyspepsia Kiütések Alanin-aminotranszferáz aktivitás növekedése Aszpartát-aminotranszferáz aktivitás növekedés Törések Vérvizelés (haematuria)
Nem gyakori (gyakorisága 0,1-1% közötti) Mellékvese elégtelenség Myopathia Rhabdomyolysis
Nagyon ritka (gyakorisága <0,1%) Hiperszenzitív pneumonitisz (allergiás alveolitisz)
Túladagolás Klinikai alkalmazása során túladagolási esetről nincs adat. Nem létezik semmilyen antidótum (ellenanyag) abirateron-acetát túladagolással szemben, ugyanakkor a kezelés során szükséges néhány alapvető életfunkció nyomon követése, beleértve a szív és a májfunkció monitorozását.
Interakciók Az abirateron-acetát a CYP3A4 szubsztrátja, ezért nem ajánlott együtt alkalmazni CYP3A4 gátlókkal, mint amilyen a ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, nefadozon, szakinavir, telitromicin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, verikonazol vagy CYP3A4-induktorokkal, mint a fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál. Ugyanakkor gátolja a CYP1A2, a CYP2C9 és a CYP3A4 enzimek működését is és ezért nem ajánlott egyidejűleg alkalmazni ezen enzimek olyan szubsztrátjaival, amelyeknek szűk a terápiás indexük.
A spironolakton általában antiandrogén hatást fejt ki, viszont egyes vizsgálatokban kimutattak androgénreceptor-agonista hatást is androgénszegény környezetben, ezáltal indukálva a prosztatarákos sejtek proliferációját. Ezt a megfigyelést számos egyéb tanulmány is alátámasztotta. Ezért ajánlott a spironolakton alkalmazásának elkerülése azoknál a prosztatarákos betegeknél, akik az abirateron-acetát kezeléssel összefüggő mineralokortikoid okozta mellékhatásoktól szenvednek.
Farmakológia Farmakodinamika Antiandrogén aktivitás bélyegkép|Abirateron, az abirateron-acetát aktív metabolitja. Az abirateron-acetát aktív metabolitja az abirateron, amely gátolja a CYP17A1-t, amelynek két aktív formája is van, 17α-hidroxiláz (IC50 = 2,5 nM) és 17,20-liáz (IC50 = 15 nM), amely a herékben, mellékvesében, és a rákos prosztata szövetben is kifejeződik. A vegyület hatszor nagyobb szelektivitást mutat a 17α-hidroxilázzal, mint a 17,20-liázzal szemben. A CYP17A1 két egymást követő reakciót is katalizál: egyrészt (a) a pregnenolon és a progeszteron átalakítását 17α-hidroxi származékokká a 17α-hidroxiláz aktivitása révén, másrészt (b) az ezt követő dehidro-epiandroszteron (DHEA) és androszténdion keletkezését a 17,20-liáz aktivitása által. A DHEA és az androszténdion, mint androgének, a tesztoszteronszintézis prekurzorai. A CYP17A1 aktivitásának gátlásával csökkenthető az androgének szintje, így a DHEA, a tesztoszteron, és a dihidro-tesztoszteroné (DHT). Az abirateron-acetát az aktív abirateron metabolitja révén képes csökkenteni a keringésben lévő tesztoszteronszintet 1 ng/dL alá a kasztráció során. Így számottevően alacsonyabb koncentrációk érhetőek el, mint csak a kasztrációval (~20 ng/dL). A kasztráció során alkalmazott abirateron-acetát a DHT szintjét 85%-kal, a DHEA-t 98-ról 97%-ra, és az androszténdion-t 78-ról 77%-ra csökkentette összehasonlítva a kasztrációval. Az abirateron-acetát az antiandrogén aktivitásának köszönhetően csökkenti a prosztata és a herék tömegét.
Az Abirateron az androgén receptor (AR) részleges antagonistája, illetve gátolja a 3β-hidroxi dehidrogenáz (3β-HSD), a CYP11B1 (szteroid 11β-hidroxiláz), a CYP21A2 (szteroid 21-hidroxiláz) és más CYP450 enzimek (pl. CYP1A2, CYP2C9 és a CYP3A4) működését. Az abirateron aktivitásának nagy részét egy még erősebb aktivitást mutató metabolitnak, a ∆4-abirateronnak (D4A) köszönheti, amely az abirateronból keletkezik a 3β-HSD által.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4506215/ A D4A ugyanakkor gátolja a CYP17A1, a 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz/∆5-4 izomeráz és az 5α-reduktáz enzimek aktivitását, illetve kompetitív antagonistája az AR receptornak hasonlóan, mint az enzalutamid. Azonban a D4A kezdeti 5α-redukált metabolitja, a 3-keto-5α-abirateron az AR agonistája és elősegítheti a prosztatarák fejlődését.https://dash.harvard.edu/bitstream/handle/1/29626087/5111629.pdf?sequence=1 A dutaszterid egy erős 5α-reduktáz gátló, így egyidejű alkalmazásával elkerülhető a 3-keto- 5α-abirateron keletkezése. Ugyanakkor az abirateron egyes analógjait, mint például a galeteront szintén alkalmazzák metasztázisos nagy kockázatú kasztrációrezisztens prosztatarák mCSPC kezelésére, mivel ez a hatóanyag is hatásosan gátolja a CYP17A1 enzim működését.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15828836
Ösztrogénaktivitás Az abirateron-acetát azáltal, hogy képes csökkenteni az ösztrogénszintet, elvileg felhasználható lenne mellrák kezelésére. Azonban az abirateron az ösztrogénreceptor direkt agonistája és in vitro vizsgálatokban a rákos sejtek proliferációját indukálta. Az abirateron-acetátot ösztrogénreceptor-antagonistákkal (pl. fulvesztrán) együtt lehet mellrák kezelésére használni. Annak ellenére, hogy antiandrogén és ösztrogén tulajdonságokkal rendelkezik, az abirateron-acetát nem okoz gynecomastiat.
Egyéb aktivitás Az abirateron-acetát azáltal, hogy gátolja a glükokortikoid bioszintézisét, mellékvese-elégtelenséget, hyperaldosteronizmust és az ezekkel járó mellékhatásokat okoz. Ezért a kezelések során mindig prednizonnal és kortikoszteroidokkal együtt alkalmazzák, aminek elsősorban az a célja, hogy a glükokortikoidokat pótolják és megelőzzék a mineralokortikoid felesleget.
Farmakokinetika A szájon át történő alkalmazást követően az abirateron-acetát az aktív abirateron formává alakul. Ez az átalakulás inkább észteráz-, nem pedig CYP-mediált. Az élelmiszerrel történő bevitele növeli a hatóanyag felszívódását, ezért is ajánlott éhgyomorra, evés előtt egy órával vagy evést követően két órával alkalmazni. Az abirateron-acetát nagy affinitással kötődik fehérjékhez (>90%), metabolizációja inaktív metabolittá a májban megy végbe a CYP3A4 és a SULT2A1 révén. Kiválasztása egyrészt a széklettel (~88%) és a vizelettel (~5%) történik, felezési ideje 12±5 óra.
Kémia Az abirateron-acetát vagy más néven 17-(3-piridinil)-androszta-5,16-dien-3β-ol-acetát egy szintetikus androsztán szteroid, illetve egy androsztadienol (androszta-5,16-dien-3β-ol) származék, egy endogén androsztán feromon. Az abirateron-acetát az abirateron C3β-acetát észtere.https://kopernio.com/viewer?doi=10.1021/acs.jmedchem.8b00419&route=6
Történet