A statisztikában a hamis felfedezési arány (false discovery rate, FDR) egy többszörös összehasonlítást használó módszer az elsőfajú hibák arányának felderítésére nullhipotézis tesztelése során. Az FDR-kontrolláló eljárások feladata, hogy ellenőrizzék azon „felfedezések” (elvetett nullhipozézisek) várható eloszlását, amelyek hamisak (a nullhipotézis helytelen elvetése). Benjamini, Yoav; Hochberg, Yosef. Az FDR-kontrolláló eljárások kevésbé szigorú ellenőrzést használnak az elsőfajú hiba kontrollálására, mint az FWER (familywise error rate) kontrolláló eljárások (mint a Bonferroni-korrekció), amelyek legalább egy elsőfajú hiba valószínűségét ellenőrzik. Ezért az FDR kontrolláló eljárások nagyobb statisztikai erővel bírnak, viszont magasabb számú elsőfajú hiba árán.Shaffer J.P. (1995) Multiple hypothesis testing, Annual Review of Psychology 46:561-584, Annual Reviews
Története
Technológiai motivációk Az FDR széleskörű használatához a technológiai fejlődés vezetett, amely lehetővé tette számos különböző változó együttes vizsgálatát egyénenként.Benjamini, Y. Az 1980-as és 1990-es évekre az olyan gyorsan növekvő tudományterületek, mint a genomika - amely automatizáltan, rengeteg próbát vizsgál egyszerre -, lehetővé tették a gyors adatbeszerzést. Ez a számítástechnikai teljesítmény növekedésével párosulva lehetővé tette több ezer statisztikai teszt zökkenőmentes elvégzését egy adott adathalmazon.Storey, John D.; Tibshirani, Robert.
Ahogy a nagy áteresztőképességű technológiák általánossá váltak, a technológiai és/vagy pénzügyi korlátok arra késztették a kutatókat, hogy viszonylag kis mintaméretet (pl. kevés tesztelt egyénnel) és mintánként nagyszámú változót (például génexpressziós szintek ezreit) dolgozzanak fel. Ezekben az adathalmazokban a mért változók közül kevés mutatott statisztikai szignifikanciát a többszörös összehasonlítási eljárások során használt klasszikus korrekciókat követően. Ez sok tudományos közösségben életre hívta az FWER és a kiigazítatlan többszörös hipotézis-tesztelések elhagyását annak érdekében, hogy más módokon emelhessék ki és rangsorolhassák azokat a változókat a publikációkban, amelyek egyéneken vagy kezeléseken keresztül jelentős hatást mutatnak, viszont nem szignifikáns eredményként elvetésre kerülnének a többszöri tesztelés szokásos korrekciója után. Erre válaszul számos olyan hibaarányra született javaslat, amely kevésbé konzervatív az FWER-nél a jelentős megfigyelések megjelölésében.
Irodalom Az FDR koncepcióját Yoav Benjamini és Yosef Hochberg (1995) alkották meg (Benjamini–Hochberg-eljárás, BH-eljárás), amely egy kevésbé konzervatív eljárás és hatékonyan azonosítja a fontosabb hatásokat a sok egyéb hatás közül. Az FDR volt az FWER első olyan alternatívája, amely számos tudományos területen széles körben elfogadottá vált (genetikától a biokémiáig, az onkológiáig és a növénytudományig). 2005-ben így Benjamini és Hochberg tanulmányát a 25 legtöbbet idézett statisztikai cikk közé sorolták.Ryan, T. P.; Woodall, W. H.
Az FDR koncepció 1995-ös bevezetésének több előfutára is volt a statisztikai szakirodalomban. 1979-ben Holm megalkotta a Holm-eljárást, amely egy lépésenkénti algoritmus az FWER vezérlésére, és amely legalább olyan hatékony, mint a Bonferroni-korrekció. Ez a lépésenkénti algoritmus rendezi a p-értékeket, és a hipotéziseket a legkisebb p-értéktől kiindulva egymást követően elutasítja.
Benjamini (2010) elmondása szerint az 1995-ös tanulmányuk két, többszörös teszteléssel foglalkozó tanulmányból ered: Az első ilyen Scweder és Spjotvoll (1982)Schweder, T.; Spjøtvoll, E. munkája, akik javasolták a rangsorolt p-értékek ábrázolását, és a valódi nullhipotézisek értékelését azok vonalra illesztésével, a legnagyobb p-értéktől indulva, amelyek így egy egyenest alkotnak. Az ettől az egyenestől eltérő p-értékek a nullhipotézisnek felelnek meg. Ezt az ötletet később algoritmussá fejlesztették, és a nullhipotézist olyan eljárásokba építették be, mint a Bonferroni-, Holm- vagy Hochberg-eljárás.Hochberg, Y.; Benjamini, Y. Ez az elképzelés szorosan kapcsolódik a BH-eljárás grafikus értelmezéséhez. A másik ilyen tanulmány Branko Soric (1989) munkája, amely a „felfedezés” terminológiáját vezeti be többszörös hipotézistesztelés összefüggésében. Soric figyelmeztetőként használta a hamis felfedezések várható számát elosztva az összes felfedezés számával , mondván: „a statisztikai felfedezéseink nagy része téves lehet”. Ez arra az elképzelésre vezette Benjaminit és Hochberget, hogy egy hibaarányt ahelyett, hogy figyelmeztetésként szolgálna, érdemes lenne kontrollálni.
1995-ben Benjamini és Hochberg bebizonyította, hogy a BH-eljárás egymástól független teszteknél kontrollálja az FDR-t. 1986-ban R.J. Simes ugyanezt az eljárást javasolta "Simes eljárás" néven annak érdekében, hogy a gyenge értelemben vett FWER-t kontrollálják egymástól független teszteknél.Simes, R. J.
Definíciók Az alábbi definíciók alapján meghatározhatjuk a Q -t, mint a hamis felfedezések arányát az összes felfedezés között (a nullhipotézisek elutasítása):
,
ahol a hamis felfedezések száma, az igazi felfedezések száma, pedig az összes felfedezés száma.
A hamis felfedezési arány (FDR) ezután egyszerűen:
,
ahol a várható értéke -nak. A cél, hogy az FDR-t egy adott q érték alatt tartsuk. A 0-val való osztás elkerülése érdekében -t 0-nak definiáljuk, amikor = 0:
.
Többszörös hipotézistesztelések osztályozása A következő táblázat a többszörös hipotézistesztelés lehetséges kimeneteleit definiálja. Tegyük fel, hogy m számú nullhipotézisünk van, amelyeket a következőképp jelölünk: H1 , H2, …, Hm. Statisztikai tesztet használva szignifikáns eredmény esetén elutasítjuk a nullhipotézist. Ha a teszt eredménye nem szignifikáns, nem utasítjuk el a nullhipotézist. Az összes Hi -re vonatkozó eredménytípust összesítve a következő random változókat kapjuk: A nullhipotézis igaz (H0)Az alternatív hipotézis igaz (HA)ÖsszegezveA teszt szignifikánsVSRA teszt nem szignifikánsUTm-RÖsszegezvem0m-m0m : az összes tesztelt hipotézisek száma : az igaz nullhipotézisek száma, nem ismert paraméter : az igaz alternatív hipotézisek száma : a fals pozitívok száma (elsőfajú hiba) („false discoveries”) : az valódi pozitívak száma („true discoveries”) : a fals negatívak száma (másodfajú hiba) : A valódi negatívak száma : Az elvetett nullhipotézisek száma (igaz vagy hamis felfedezések) hipotézistesztelésben, ahol -k az igaz nullhipotéziseket jelölik, egy megfigyelhető véletlen változó, , , és pedig nem megfigyelhető véletlen változók.
Kontrolláló eljárások A legtöbb eljárás során H1….Hm számú nullhipotézis tesztelés, és a hozzájuk tartozó P1….Pm áll rendelkezésünkre. A p-értékeket növekvő sorrendben soroljuk fel és P(1)….P(m) -ként jelöljük. Az alacsonytól magas p-érték felé tartó eljárásokat emelkedő („step up”), míg a magastól alacsony p-érték felé tartó eljárásokat ereszkedő („step down”) folyamatoknak nevezzük.
Benjamini–Hochberg-eljárás (BH-eljárás) A Benjamini–Hochberg-eljárás (BH-emelkedő eljárás) az FDR-t kontrollálja szintjén. A következőképpen működik:
1. Egy adott α esetén keresse meg a legnagyobb k értéket, amely: ().
2. Vesse el a nullhipotézist az i-re minden H(i)-nél = 1,…,k.
Geometriai értelemben ez megegyezik P(k) és k (pl. y és x tengelyen) ábrázolásával, áthúzva az egyenest az origón meredekséggel, igazolva a bal oldali pontok felfedezését egészen az utolsó, vonal alatti pontig.
A BH-eljárás akkor érvényes, ha az m-tesztek függetlenek, és sok olyan esetben is, amikor fennáll a függőség, de ezek nem általánosan érvényesek.Benjamini, Yoav; Yekutieli, Daniel Egyenlőtlenség esetén is működőképes:
Ha az becslő értékét beillesztjük a BH-eljárásba, már nem garantált az FDR kontroll elérése a kívánt szinten. Szükség lehet kiigazításokra a becslő értékben, és erre számos módosítást javasoltak.Storey, J. D.; Taylor, J. E.; Siegmund, D.Benjamini, Y.; Krieger, A. M.; Yekutieli, D.Gavrilov, Y.; Benjamini, Y.; Sarkar, S. K.Blanchard, G.; Roquain, E.
Az m- tesztek átlaga: , FDR átlaga (vagy MFDR), az m független vagy pozitív korrelációihoz igazítva (lásd AFDR). Az MFDR kifejezés az egyetlen újraszámított értékére vonatkozik, és nem része a Benjamini–Hochberg-módszernek.
Benjamini–Yekutieli-eljárás A Benjamini-Yekutieli-eljárás tetszőleges függőségi feltételezések alapján ellenőrzi a hamis felfedezési arányt (FDR-t). Ez a finomítás módosítja a küszöbértéket, és a következőképpen találja meg k értékét:
Ha a tesztek függetlenek vagy pozitívan korrelálnak (mint a Benjamini–Hochberg-eljárásban):
Tetszőleges függőség esetén (beleértve a negatív korrelációkat), c(m) a harmonikus szám:
A c(m)-et a Taylor-sor és az Euler-Mascheroni-állandó segítségével becsülhetjük meg:
Az MFDR és a fenti képletek használatával, a korrigált MFDR (AFDR) az m-függő tesztek min( átlaga) értéke = . A függőség kezelésének másik módja a bootstrapping és az újbóli randomizálás.Yekutieli D, Benjamini Y.van der Laan, M. J.; Dudoit, S.
Tulajdonságok Adaptív és skálázható Az FDR-t kontrolláló többszörös összehasonlító eljárások adaptívak és skálázhatóak. Ez azt jelenti, hogy az FDR kontrollálása lehet nagyon megengedő (ha az adatok ezt igazolják) vagy konzervatív (az FWER kontrollálása esetén) -mindez a tesztelt hipotézisek számától és a szignifikancia szintjétől függ.
Az FDR kritérium úgy igazodik, hogy ugyanannyi hamis felfedezésnek (V) különböző következtetései legyenek, a felfedezések teljes számától (R) függően. Ez ellentétes az FWER kritériummal. Például ha 100 hipotézist vizsgálunk (pl. 100 genetikai mutációt, amelyek valamilyen populáció valamilyen fenotípusához kapcsolódnak): Ha 4 felfedezést teszünk (R), akkor ezek közül 2 hamis felfedezés (V) nagyon költséges, míg Ha 50 felfedezést teszünk (R), akkor ezek közül 2 hamis felfedezés (V) általában nem túl költséges
Az FDR kritérium skálázható, mivel az összes felfedezés (Q) hamis felfedezései ugyanolyan arányban maradnak szenzitívek az össze felfedezés különböző számaira (R). Például: Ha 100 felfedezést teszünk (R), akkor 5 hamis felfedezés (q = 5%) nem túl költséges; Hasonlóképpen, ha 1000 felfedezést teszünk (R), akkor 50 hamis felfedezés (q = 5%) szintén nem túl költséges.
Függőség a tesztstatisztikák között Az FDR kontrollálása lineáris emelkedő BH-eljárással q szinten számos tulajdonsággal rendelkezik az m null hipotézis teszt-statisztikái közötti struktúrához kapcsolódva, amelyek javításra kerülnek. Amennyiben a tesztstatisztika:
Független:
Független és folytonos:
Pozitív-függő:
Általános esetben: , ahol az Euler–Mascheroni-állandó.
Az igaz hipotézisek aránya
Amennyiben az összes nullhipotézis igaz (), az FDR kontrollálása q szinten garantálja az FWER feletti ellenőrzést (az FWER „gyenge kontrolljának” is nevezik): , mivel legalább egy igaz nullhipotézis elutasításának esete megegyezik esettel, és esete megegyezik (ahol , definíció alapján). Amennyiben viszont van valódi felfedezés (), akkor . Ebben az esetben helye lesz a detektálási teljesítmény javításának. Ez azt is jelenti, hogy minden olyan eljárás, amely az FWER-t ellenőrzi, az FDR-t is ellenőrzi.
Kapcsolódó fogalmak Az FDR felfedezését sok más típusú hibaarány előzte meg és követte. Ezek a következők:
PCER (per-comparison error rate – összehasonlításonkénti hibaarány), amelynek definíciója: . Az egyes hipotézisek egyenként történő tesztelése az szinten garantálja, hogy: (ebben az esetben nem alkalmazunk korrekciót a multiplicitásra).
FWER (familywise rate error), amelynek definíciója: , kontrollálására számos eljárás létezik.
: A hamis felfedezések aránya a felfedezések között Soric (1989) javaslatára, definíciója: . Ez az elvárások és felismerések keveréke, és problémás a kontrollálás, mivel .