Az amenamevir (ASP2151) egy a Herpes simplex (HSV-1, HSV-2) és Varicella-zoster (övsömör, VZV) vírusok ellen alkalmazott nagy hatékonyságú oxadiazolil-fenil típusú vegyület. Hatását a virális DNS-szintézisért felelős helikáz-primáz enzimkomplex közvetlen inhibíciójával fejti ki, mely kedvezőbb farmakokinetikai profiljával innovációt jelent az eddig ismert nukleozid hatóanyagokkal (aciklovir, valaciklovir és famciklovir) szemben.
Az áttörést jelentő vegyületet eredetileg az Astellas Pharma Inc. (Tokyo, Japán) találta fel és fejlesztette a Maruho Co., Ltd. (Osaka, Japán) céggel együttműködve. A klinikai fejlesztést az Astellas Pharma Global Development és Astellas Pharma Europe vezette az Amerikai Egyesült Államokban és Európában, mígnem egy 1. fázisú vizsgálat során (15L-CL-019) az egyik egészséges résztvevőnél súlyos panaszok jelentkeztek, közöttük trombocitapénia (alacsony vérlemezkeszám), mely következtében a folyamatokat felfüggesztették. Később a Maruho Co., Ltd. megszerezte az amenamevir fejlesztéséhez szükséges licencet és az Astellas Pharma által irányított klinikai vizsgálatok eredményei alapján a japán Egészségügyi, Munkaügyi, és Népjóléti Minisztérium (MHLW) számára kérvényt nyújtott be a gyógyszerkészítmény forgalombahozatali engedélyéről. A japán gyógyszerügynökség (Pharmaceuticals and Medical Device Agency (PMDA)) támogatta a felterjesztést, így 2017. július 3-án a kérvényt elfogadták az amenamevir „Herpes zoster vírus kezelésére irányuló alkalmazására” hivatkozva. A készítmény Amenalief® márkanéven került forgalomba, 200 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták formájában.
Orvosi felhasználás Az amenamevir hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény a Herpes simplex (HSV-1, HSV-2) és Varicella-zoster (VZV) vírusok okozta megbetegedések (Herpes zoster) kezelésére javallott. A Herpes zoster egy virális bőrbetegség, melyet lappangó Varicella-zoster vírus reaktivációja okoz az idegdúcokban. Jellemző tünete egyoldalú dermatomális vezikuláris kiütés, mely akut herpetikus fájdalommal (AHP) társul. Amikor a hegek gyógyulásával a fájdalom nem szűnik meg, a krónikus fájdalmat okozó állapotot posztherpetikus neuralgiának (PHN) nevezzük.
Vizsgálatok alapján az amenamevir felezési ideje 8 óra, amely napi egyszeri adagolást tesz lehetővé, míg az aciklovirból/valaciklovirból napi 2-5 dózis szükséges a terápiás vérszint fenntartásához (t1/2= 2,5-3,3 óra). Az amenamevir maximális ajánlott klinikai dózisa 400 mg/nap. A kezelés időtartama 3-7 nap, amíg újabb kiütések már nem képződnek. Amennyiben egy hét múlva is jelen vannak klinikai tünetek, ajánlott másik terápiára váltani.
Mellékhatások A klinikai vizsgálatok során a részvevők átlagosan 10%-ánál lépett fel mellékhatás. A leggyakrabban előforduló jelenség az N-acetil-β-D-glükózaminidáz (NAG) és α1-mikroglobulin (A1M) mennyiségének növekedése volt a vizeletben. A NAG egy lizoszomális enzim, mely glükózamint hidrolizál oligszacharidokból. Az A1M fehérje feladata szabad gyökök és oxidatív ágensek, különösen a hem folyamatos eltávolítása a szövetekből a májba, ahol lebontódnak. Ezúton a fehérje védi a sejteket és szöveteket a magas hemoglobin és/vagy reaktív oxigénvegyületek (oxidatív stressz) okozta károktól.
A klinikai vizsgálatok első fázisában veseelégtelenségekkel küzdő pácienseket is bevontak az egyik kísérletbe (15L-CL-014). A tünetek mértéke és megjelenése szempontjából (incidencia) nem volt megfigyelhető jelentős különbség a mérsékelt vese diszfunkcióval (50 mL/min ≤ kreatinin clearance [CLcr] < 80 mL/min) és normál vesefunkciókkal (CLcr ≤ 80 mL/min) bíró alanyoknál. Az átmeneti jellegű mellékhatások további kezelések nélkül megszűntek. Az eredmények részletes tanulmányozása után a kutatók úgy döntöttek, hogy a készítmény kockázat nélkül adható veseproblémákkal küzdő pácienseknek is. A gyógyszer alkalmazása dialízist igénylő betegeknél azonban megfontolandó (legalacsonyabb mért CLcr =16,8 mL/min).
Egy másik első fázisú tanulmány során (15L-CL-019) súlyos trombocitopénia jelentkezett egy egészséges önkéntesnél. A vizsgálat 21. napján volt megfigyelhető a vérlemezke-térfogat csökkenése (13 x 103/μL), mely az ezt követő napokban tovább csökkent a detektálható szint alá. A többi laboreredmény nem mutatott negatív változást. A beteg állapotát idiopátiás trombocitopéniás purpuraként (ITP, alacsony vérlemezkeszám) diagnosztizálták, mely az egyik leggyakoribb autoimmun rendellenesség. Egy későbbi klinikai vizsgálat folyamán a harmadik fázisban (M522101-J01) az alanyok átlagosan 4-5%-a mutatott enyhe vérlemezkeszám-csökkenést (< 14 x 104/μL). Vizsgálatok alapján nem találtak összefüggést a hatóanyag hatásmechanizmusa és a vérlemezkék számának esése között, így a trombocitopénia kialakulásában az amenamevir közreműködésének esélye csekély. Az esetek nem indokolták a gyógyszerkészítmény visszavonását.
A 15L-CL-019 számú, klinikai első fázisban folytatott tanulmány alatt egy másik egészséges alany erős mellkasi fájdalomra panaszkodott az ismételt dózis bevitelének utolsó napját követően (28. nap). A résztvevőnél elektrokardiogramok felvétele után endocarditist (szívbelhártya-gyulladás) állapítottak meg. Habár az amenamevirt nem zárták ki, mint a rendellenesség potenciális okozóját, a páciens beavatkozás nélkül felépült. További vizsgálatokban 13 alanynál mérsékelt kardiovaszkuláris mellékhatásokat tapasztaltak, 3 páciensnél enyhe aritmiát. A hatóanyaghoz közvetlenül kapcsolódó figyelemre méltó hatásokat nem figyeltek meg, a kutatók szerint az amenamevir nincs veszélyes hatással a kardiovaszkuláris rendszerre.
Toxicitás A letális dózist egerekben >500 mg/kg-nak, kutyáknál >750 mg/kg-nak találták. Mutagén hatást nem figyeltek meg bakteriális reverz mutagenitási tesztekben, emlős sejteken végzett kromoszómaaberrációs esszékben, sem pedig egér csontvelő micronucleus vizsgálatokban. Egerekben és patkányokban a legmagasabb alkalmazott dózisnál (250 mg/kg /nap) sem tapasztaltak karcinogén hatást. Az ehhez tartozó plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-24) átlagosan ötször nagyobb volt, mint az emberek számára megengedett maximális klinikai dózis okozta érték. A reproduktív rendszer és az embriók, valamint magzatok fejlődésében nem találtak a kezeléssel összefüggő abnormális változásokat a legnagyobb tesztelt dózisnál sem. Farmakológiai vizsgálatok nem mutattak említésre méltó hatást a központi idegrendszerre és a légzőrendszerre.
Interakciók Az amenamevir kölcsönhatását megvizsgálták rifampicin, midazolám, ketokonazol, ciklosporin, ritonavir és warfarin hatóanyagokkal, melyek közül utóbbi esetben nem tapasztaltak releváns változásokat.
Két nyílt (open-label) vizsgálattal azt kívánták meghatározni, hogy milyen hatással van 400 mg ketokonazol és 600 mg rifampicin többszöri adagolása egy egyszeri orális dózis amenamevir farmakokinetikájára. Két randomizált, kettős vak vizsgálat pedig annak megfigyelésére irányult, hogy több dózis amenamevir milyen hatást fejt ki egy dózis midazolám (7,5 mg) és warfarin (25 mg) kinetikájára.
400 mg amenamevir adminisztrációját követően a maximális plazmakoncentráció (Cmax) 1,30-szorosára, a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület nulla időpillanattól végtelenig (AUC0-∞) 2,58-szorosára nőtt ketokonazol jelenlétében az amenamevir egyedüli beviteléhez képest. Rifampicin esetén az amenamevir plazmakoncentrációja több mint a felére csökkent, a görbe alatti terület (3115 ng∙h/mL) pedig csupán töredéke volt az amenamevirnél tapasztalt értéknek (18 658 ng∙h/mL). 400 mg amenamevir többszöri adagolása után ugyanezen értékek a midazolámmal folytatott kísérletben közel a felére csökkentek.
Az eredmények alapján a kutatók at a következtetést vonták le, hogy az amenamevir, mint citokróm P450 3A4 szubsztrát, kölcsönhatásba tud lépni ketokonazollal és rifampicinnel, illetve az említett enzimet indukáló vegyületként midazolámmal is. Mivel warfarinnal nem történt megfigyelhető interakció, az amenamevir valószínűleg nem indukálja a citokróm P450 2C9-et.
Három további tanulmány szintén a CYP3A enzimekkel kapcsolatos lehetséges farmakokinetikai interakciókat próbálta feltárni újfent midazolám (CYP3A szubsztrát), valamint ciklosporin (CYP3A szubsztrát és inhibitor) és ritonavir (CYP3A inhibitor) vegyületek alkalmazásával. Egészséges önkéntesekben az amenamevir a korábbiakhoz hasonlóan elősegítette a midazolám metabolizmusát és kiürülését (52%-kal csökkentette a plazmakoncentrációt). Ez alapján hasonló hatással lehet más CYP3A szubsztrátok farmakokinetikájára is. A ciklosporin csökkentette az amenamevir koncentrációját (Cmax és AUC0-∞), azonban ez esetben további vizsgálatokra van szükség az interakció mechanizmusának megismerésére. 1200 mg amenamevir sem volt semmilyen hatással a ciklosporin kinetikájára. A ritonavir egyszeri dózisa is nagymértékben akadályozta az amenamevir kiürülését. A CYP3A enzimek további inhibitorainak (eritromicin, itrakonazol) koadminisztrációjával nagy eséllyel fokozható az amenamevir plazmakoncentrációja.
A kísérletek alapján elmondható, hogy az amenamevir részt vehet CYP3A irányította farmakokinetikai interakciókban. Ennek ismeretében a dozírozást ajánlott odafigyeléssel kezelni amennyiben citokróm P450 szubsztrátot, inhibitort vagy induktort is alkalmaznak a terápia során.
Kombinált terápia Az amenamevir használata kombinált terápiában egyéb HSV-1, HSV-2 és VZV ellenes szerekkel (aciklovir (ACV), penciklovir (PCV), valaciklovir (VACV) és vidarabin (VDB)) lehetséges. A nukleozid analógokkal végzett in vitro, illetve in vivo kísérletekben az amenamevir ACV, PCV, valamint VACV-vel együtt alkalmazva ACV-szuszceptibilis herpesz vírusokkal szemben jelentősen eredményesebb hatást fejtett ki, mint a készítményt önmagában adagolva. VDB jelenlétében a hatóanyag csupán additív hatást mutatott HSV-2 ellen, de szinergia volt megfigyelhető Varicella zoster vírus esetében (P < 0,05).
A herpesz vírus DNS replikációjának folyamatában a helikáz mintegy kitekeri a kettős hélixet, míg a primáz a DNS polimerizációhoz szükséges primereket szintetizálja. A HSV-1 helikáz aktivitásának tanulmányozása megmutatta, hogy a DNS polimerizáció a sebesség meghatározó lépés és a vezető szál DNS polimeráz által végzett szintézise nem befolyásolja a DNS duplex kitekeredésének sebességét. Az amenamevir nukleozid hatóanyagokkal való együttes alkalmazása mind a helikáz-primáz aktivitást, mind a DNS polimerizációt gátolhatja a vírus genom DNS replikációjában. Ezúton feltehetőleg hatással van a replikáció fent említett sebesség meghatározó lépésére, mivel a helikáz és/vagy primáz aktivitás inhibíciója csökkenti a DNS polimeráz szubsztrátját – az egyszálú DNS templátot.
A betegség előrehaladásának megakadályozásában a különböző herpesz-ellenes gyógyszerek tehát kombinálhatóak, mellyel a monoterápiánál akármelyik hatóanyagot tekintve erőteljesebb hatást érhetünk el és akár komolyabb esetek úgymint herpes encephalitis vagy immunoszupresszióval küzdő páciensek is gyógyíthatóak.
Farmakológia
Hatásmechanizmus Az elmúlt évtizedek során Varicella zoster herpesz vírusfertőzések kezelésére alkalmazott terápiában a szintetikus nukleozid vegyületek játszották a főszerepet. Az aciklovir és penciklovir, valamint prodrugjaik, a valaciklovir és famciklovir egy herpesz vírus-specifikus timidin kináz (TK) általi foszforilációt igényelnek, majd a gazdasejt kinázai biológiailag aktív nukleotid trifoszfátokká alakítják azokat. Ezek a származékok szelektív inhibíciót fejtenek ki a virális DNS polimerázra (kompetitív inhibíció guanozin-trifoszfáttal) és megakadályozzák a vírus DNS láncának növekedését. A TK enzimet kódoló gén mutációja sok esetben azonban a fenti nukleozid analógok rezisztenciáját okozza.