bélyegkép|A MAOA gén a humán X kromoszóma rövid (p) karjának 11.3 sávján van. A monoamin-oxidáz A, röviden MAO-A a MAOA gén által kódolt enzim (). E gén egyike az aminokat, például dopamint, noradrenalint és szerotonint oxidatívan deamináló mitokondriális enzimeket kódoló két szomszédos géncsaládtagnak. E gén egyik mutációja Brunner-szindrómát okoz. Számos más pszichiátriai betegséggel, például antiszociális viselkedéssel is összefüggésbe hozták. Alternatív splicinggal keletkező, több izoformát kódoló változatokat is megfigyeltek. Szerkezetek Gén A monoamin-oxidáz A, röviden MAO-A a MAOA gén által kódolt enzim. Promotere az Sp1, a GATA2 és a TBP állandósult kötőhelyeit tartalmazza. E gén egy hasonló gén, az X kromoszóma másik szálán lévő MAOB szomszédja.
Emberben 30 bázisos különböző számú alkalommal ismétlődő szekvencia van a MAO-A promoterében. Ennek vannak 2R (2 ismétlődés), 2,5R, 3R, 3,5R, 4R és 5R változatai, a 3R és 4R a leggyakoribbak. A promoter különböző változatai egy amerikai minta különböző etnikai csoportjaiban különböző gyakorisággal találhatók meg.
A MAOA gén expressziójának metilációval való epigenetikai módosítása fontos lehet nőkben. Egy 2010-es tanulmány a férfiakban nagyon alacsony, a nőkhöz képest kevéssé változó arányú, de jobban öröklődő MAOA-metilációt talált. Fehérje A MAO-A és a MAO-B aminosav-szekvenciája 70%-ban azonos. Így szerkezetük is hasonlít. A MAO-A és a MAO-B flavin-adenin-dinukleotid-kötő N-terminális doménből, egy központi aminszubsztrátkötő doménnől és egy külső mitokondriális membránba ágyazott C-terminális α-hélixből áll. A MAO-A szubsztrátkötő ürege kicsit nagyobb a MAO-B-énél, ez okozhatja a katalitikus aktivitás kis eltérését, melyet kvantitatív szerkezet-aktivitás kapcsolati kísérlet is kimutatott. Mindkét enzim viszonylag nagy, 60 kDa-os és feltehetően élő sejtekben dimerként működnek.
Funkció A monoamin-oxidáz A az elsődleges arilalkil-aminok, például neurotranszmitterek oxigéndependens oxidációját katalizálja. Ez ezek lebontásának első lépése. A termékek amegfelelő aldehid, hidrogén-peroxid és ammónia: RCH2NH2 + O2 + H2O ->RCHO + H2O2 + NH3 E reakció feltehetően 3 lépésben történik. Először az amin a megfelelő iminné oxidálódik, a FAD redukálódik -re. Ezután az oxigén felveszi a két hidrogénjét, -ot adva és visszaadva a FAD-ot. Végül az imin hidrolizál, ammóniát és az aldehidet adva.
A MAO-B-nél nagyobb a MAO-A specificitása a szerotoninra és a noradrenalinra, a dopaminra és a tiraminra hasonló affinitásúak.
A MAO-A a normál agyműködés fontos szabályzója. A központi idegrendszerben legnagyobb mértékben az agytörzs, a hipotalamusz, az amigdala, a habenula és a nucleus accumbens, a legkisebb mértékben a talamusz, a gerincvelő, az agyalapi mirigy és a kisagy expresszálja. Expresszióját az Sp1, a GATA2 és a TBP cAMP-dependensen szabályozza. A MAO-A-t kifejezik szívizomsejtek a stresszre válaszolva.
Klinikai jelentősége Rák A MAO-A amin-oxidáz, mely befolyásolja a karcinogenezist. A klorgilin megakadályozza a melanómasejtek apoptózisát in vitro. A kolangiokarcinóma megakadályozza a MAO-A-expressziót, és a nagyobb MAO-A-expressziójú betegekben kevesebb áttét alakult ki, és jobb volt az előrejelzés és a túlélési arány. Szív- és érrendszeri betegségek A MAOA-aktivitás az ischaemiás reperfúzió utáni szívsérüléshez és apoptózishoz kapcsolódik. Viselkedési és neurológiai rendellenességek Kapcsolat van az alacsony aktivitású MAOA gén és az autizmus közt. A MAOA gén mutációja monoamin-oxidáz-hiányt (Brunner-szindróma) okoz. A MAO-A-hoz kapcsolódó további betegségek az Alzheimer-kór, az agresszió, a pánikzavar, a bipoláris zavar, a major depresszív zavar és a figyelemhiányos hiperaktivitás-szindróma. Az önszabályozást „plaszticitásallélek” szabályozhatják, ahová a 2R és a 3R is tartoznak, ahol „minél több plaszticitásallél volt a férfiakban (de nem a nőkben), annál jobban, illetve kevésbé szabályozták magukat támogató, illetve nem támogató nevelésben”. Depresszió Az agyban pozitronemissziós tomográfia révén mért MAO-A-szintek a major depresszív zavarban lévő betegek esetén átlagosan 34%-kal nagyobbak. A magas aktivitású MAOA-változatok és a depresszió közti genetikaikapcsolat-vizsgálatok eredménye vegyes: egyes tanulmányok a magas aktivitású MAOA-t nőkben a depresszióval, férfiakban a depressziós öngyilkossággal, a depresszióval és az alvászavarral, illetve mindkét nemben a major depresszióval.
Más tanulmányok nem találtak összefüggést a magas aktivitású MAOA-változatok és a depresszió közt. A major depressziós betegek közt a legmagasabb aktivitású enzimváltozatot kódoló MAOA G/T polimorfizmussal rendelkezők jelentősen alacsonyabb mértékű placeboválaszt mutattak, minta a más genotípusúak. Antiszociális viselkedés Emberben a 2R VNTR és a súlyos bűncselekmények valószínűségének növekedése közt összefüggést találtak. Stresszel, például családi gondokkal, alacsony népszerűséggel vagy rossz iskolai teljesítménnyel együtt MAOA VNTR 2R-allélje az erőszakos bűncselekmények rizikófaktora.
A MAO-A gén 3R változata és az antiszociális viselkedés néhány típusa közt is lehet összefüggés: a magas MAO-A-szinteket okozó génekkel rendelkező rosszul kezelt gyermekek ritkábban lettek antiszociálisak., Az alacsony MAO-A-aktivitás a gyermekkori bántalmazással együtt nagyobb kockázatot jelent a felnőttkori agresszív viselkedésre, és az alacsony aktivitású MAOA-allélű férfiak genetikailag sebezhetőbbek voltak a büntető magatartásra, mely az antiszociális viselkedést előrejelezheti. A magas tesztoszteronszint, a terhesség alatt dohányzó anya, a rossz anyagi körülmények, az iskolaelhagyás és az alacsony IQ összefüggnek az alacsony aktivitású alléllel rendelkező férfiakkal. Egy 2014-es metaanalízis szerint a 3R allélnek kis, nem szignifikáns hatása volt az agresszióra és az antiszociális viselkedésre más tényezők hiányában. A metodológiai tényezők miatt ez a szerzők szerint nem támasztja alá a hatást.
A MAO-A gén volt az antiszociális viselkedés első jelölt génje, és „nagy, többgenerációs és hírhedten erőszakos holland rokonság molekuláris genetikai elemzésével” azonosították. Egy finn rabokon végzett kísérlet szerint a MAOA-L (alacsony aktivitású) genotípus, mely alacsony dopaminbontási sebességet okoz, összefügghet a rendkívüli erőszakossággal (legalább 10 elkövetett vagy megkísérelt emberölés vagy testi sértés).
Azonban egy nagy genomszintű összefüggés-tanulmány nem talált a MAOA gén esetén nagy vagy jelentős hatást az agresszióra. Egy másik, az antiszociális személyiségzavaron végzett kutatás se talált a MAOA génnél jelentős hatást. Egy tanulmány, bár egy jelöltgénkeresésből talált hatásokat, nem talált bizonyítékot nagy GWAS-ban. A humán és a patkánygenom tanulmányai, a Mendel-randomizációs tanulmányok és az ok-okozati útvonalelemzések se találtak a MAOA és az agresszió összefüggésére erős bizonyítékot. A megismételhetetlenséget a jelöltgénkutatás ismert hibái okozhatják, mely sok jelentős hamis pozitívot adhat. Agresszió és a „harcosgén” A MAOA gén VNTR promoterének alacsony aktivitású változatait „harcosgénnek” is nevezik. Az alacsony aktivitású MAOA-változattal rendelkező, kizárással szembesülő emberek nagyobb mértékű agressziót mutattak ki, mint a magas aktivitású MAO-A-val rendelkezők. Az alacsony aktivitású MAO-A előrejelezheti az agresszív viselkedést erős provokáció esetén: alacsony aktivitású gén esetén valószínűbb volt (70 tagú mintából 75% a 62%-kal szemben) az elégtételi akarat, és a kívánt elégtétel is nagyobb volt, szemben a normál MAOA-változattal, nagy veszteség esetén.
A MAOA gén hatása az agresszióra egyesek szerint erősen túlzó. A MAOA gén hatása még gyermekkori bántalmak esetén is csak csekély. A társított allélekkel rendelkező legtöbb ember nem követett el erőszakos tettet.
Jogi következmények Egy, az Amerikai Egyesült Államokban történt 2009-es bűnügyi tárgyaláson egy, a „harcosgénen” és a bántalmazáson alapuló érvet sikeresen használtak az előre kitervelt gyilkossággal való vád és a halálbüntetés elkerülésére, az elkövetőt azonban 32 év börtönbüntetésre ítélték. Egy másik esetben egy embert szándékos emberöléssel vádoltak előre kitervelt helyett, miután egy génteszt az alacsony aktivitású MAOA-változatot mutatta ki nála. A németországi bírók nagyobb valószínűséggel ítélnek vádlottakat gyógykezelésre annak MAOA-L genotípusa esetén. Epigenetika A MAOA gén metilációja nőkben összefügg a nikotin- és alkoholfüggőséggel. Egy másik MAOA VNTR promoter, a P2 befolyásolja az epigenetikai metilációt, és szerepe lehet nőkben a gyermekbántalmazás és az antiszociális rendellenesség tünetei kapcsolatában. Egy 34 nem dohányzó férfin végzett tanulmány szerint a gén metilációja befolyásolhatja agyi expresszióját.
Állatkísérletek A nem működő MAOA gén egerekben nagyobb agressziót okoz, és összefüggésbe hozták az emberi agresszió nagyobb mértékével is. Egerekben a nem működő MAOA gén inzertációs mutagenezissel (Tg8) hozható létre. A Tg8 transzgenikus egérfajta, melyben nincs jelen működő MAO-A enzim. Az ilyen egerek a betolakodó egerekkel szemben agresszívabbak voltak.
Az ilyen egerek által mutatott agresszió volt például a területi, a predációs és az izolációindukált agresszió. Ez utóbbi alapján a MAO-A-hiány feltehetően a szociális interakciók zavarát is okozhatja. Emberekben és egerekben is igazolták, hogy a MAOA gén 8. exonjának nonszensz mutációja a teljes MAO-A-hiány miatti impulzív agressziót okoz. Kölcsönhatások Transzkripciós faktorok Számos transzkripciós faktor kötődik a MAO-A promoteréhez, növelve az expresszióját. Ilyenek például az Sp1 transzkripciós faktor, a GATA2 és a TBP. Induktorok A MAO-A-expressziót növelő szintetikus vegyület például a valproinsav (Depakote) Inhibitorok A MAO-A-t gátló anyagok például: Szintetikus vegyületek Befloxaton (MD370503) Brofaromin (Consonar) Cimoxaton Klorgilin (irreverzibilis) Metilénkék Minaprin (Cantor) Moclobemid (Aurorix, Manerix) Fenelzin (Nardil) Pirlindol (Pirazidol) Toloxaton (Humoryl) Tyrima (CX 157) Tranilcipromin (nonselective and irreversible) Természetes vegyületek Inkarviaton A Növényi anyagok: Fokhagyma β-Karbolin-alkaloidok (szíriai rutafű, golgotavirág, dohányfüst, Banisteriopsis caapi) Harmin Harmalin Izokinolin-alkaloidok Piperin (feketebors) roziridin (in vitro)
Jegyzetek
Fordítás
Források
További információk
Kategória:Enzimek