A BCL-2 (B-sejtes limfóma 2) fehérje, melyet a BCL2 gén kódol. A sejthalált (apoptózist) annak gátlásával (antiapoptotikus) vagy indukálásával (proapoptotikus) szabályzó fehérjék BCL-2 családjának névadó tagja. Az első azonosított apoptózisszabályzó fehérje.
A Bcl-2 a B-sejtes limfóma 2 rövidítése: ez a 14. és 18. kromoszómák kromoszómatranszlokációjával kapcsolatban leírt második fehérje. Számos emlősben, melyeknek teljes genomja ismert, ismertek ortológjai.
A BCL3, BCL5, BCL6, BCL7A, BCL9 és BCL10 fehérjékhez hasonlóan a limfóma terén fontos.
Izoformák A Bcl2 1-es és 2-es izoformája hasonló. Azonban a BAD és BAK fehérjékhez való kötődésük, valamint a kötőüreg szerkezete és elektrosztatikai potenciálja a két izoforma esetén eltér, eltérő antiapoptotikus hatást okozva.; Normál működése A BCL-2 a mitokondriumok külső membránjában van jelen, ahol a sejt túlélésében és a proapoptotikus fehérjék gátlásában fontos. A BCL-2 család proapoptotikus fehérjéi, például a Bax és a Bak a mitokondrium membránjára hatnak a citokróm c és reaktív oxigénszármazékok felszabadításához, melyek az apoptózisban fontos jelek. E fehérjéket csak BH3 fehérjék aktiválják, a Bcl-2 és a Bcl-xL gátolják.
Ezenkívül vannak további feltételezett szerepei. A Bcl-2 szabályozza a mitokondriális dinamikát, és a mitokondriális egyesülés és hasadás szabályzásában fontos. Továbbá a hasnyálmirigy β-sejtjeiben a Bcl-2 és a Bcl-xL az anyagcsere és az inzulinszekréció szabályzásában is fontos: a Bcl-2/xL gátlása növeli az anyagcsere-aktivitást, de a ROS-termelést is, így nagy igénybevétel esetén feltehetően védő hatású.
Szerepe betegségekben A Bcl-2 gén károsodása sok rák, például melanóma, mell-, prosztata-, tüdőrák és krónikus limfocitás leukémia oka, valamint a skizofrénia és az autoimmunitás lehetséges oka. Ezenkívül a kezeléseknek való ellenállás oka is. Rák A rák a sejtnövekedés és -halál homeosztázisának zavarának tekinthető. Az antiapoptotikus gének túl-, a proapoptotikusak alulexpressziója sejthalálhiányt okoz, mely a rákra, például limfómára jellemző. A limfocitákban az antiapoptotikus Bcl-2 túlexpressziója magában nem okoz rákot. De a Bcl-2 és a myc protoonkogén túlexpressziója együtt agresszív rosszindulatú B-sejtes betegségek, például limfóma oka. Follikuláris limfóma esetén a 14. és 18. kromoszóma transzlokációja történik (t(14;18)), így a Bcl-2 és az immunglobulin nehéz láncának lokusza egymáshoz közel vannak, a Bcl-2 különösen nagymértékű szabályozatlan átírását okozva. Ez csökkenti a sejtek hajlamát az apoptózisra. A Bcl-2-expresszió gyakori – egy tanulmányban az esetek 76%-át okozta – a kissejtes tüdőrákban. Autoimmun betegségek Az apoptózis az immunszabályzásban fontos. Működése a saját antigénekre nézve immunválasz hiányát okozza központi és perifériás toleranciával is. A hibás apoptózis közrejátszhat az autoimmun betegségekben. Az 1-es típusú cukorbetegség oka hibás apoptózis lehet, mely a T-sejtek hibás AICD-működését és nem megfelelő perifériás toleranciát okoz. Mivel a dendritikus sejtek az immunendszer legfontosabb antigénprezentáló sejtjei, aktivitásukat különböző mechanizmusok, például az apoptózis korlátozzák. A Bim -/- egerekben, melyek nem tudnak hatékony apoptózist indukálni, gyakoribbak az autoimmun betegségek a normál dendritikus sejtekkel rendelkezőknél. Más tanulmányok szerint a dendritikus sejtek élettartamát részben egy Bcl-2-alapú időzítő irányíthatja.
Egyéb Az apoptózis számos betegség szabályzásában fontos. Például a skizofréniában a pro- és antiapoptotikus tényezők nem megfelelő aránya patogenezist okozhat. Ennek oka lehet a nem megfelelő Bcl-2- és a megnövekedett kaszpáz-3-expresszió.
A diagnosztikában A Bcl-2-antitestek Bcl-2-tartalmú sejtek immunohisztokémiai azonosítására használhatók. Egészséges szövetben ezen antitestek a B-sejtekkel és néhány T-sejttel a köpenyben reagálnak. A pozitív sejtek mennyisége follikuláris limfómában és sok más rákban jelentősen megnő. Egyes esetekben a biopszia esetén megjelenő vagy hiányzó Bcl-2-festés fontos lehet a beteg előrejelzése vagy az újbóli kialakulás valószínűsége szempontjából. Célzott terápiák Célzott és szelektív, klinikai vagy fejlesztési kísérleteken használt Bcl-2-gátlók közé tartoznak például: Oblimersen A Genta fejlesztette ki az Oblimersent (G3139), egy antiszensz oligonukleotid gyógyszert a Bcl-2 célzására. Az antiszensz DNS vagy RNS nem kódol, és az RNS-t, illetve fehérjét kódoló szál komplementere. Az antiszensz gyógyszer rövid RNS-szekvencia, mely mRNS-sel hibridizál, azt inaktiválja, a fehérje kialakulását megakadályozva.
A humán limfómasejt-proliferációt (t(14;18) transzlokációval) megakadályozhatja a Bcl-2 mRNS-startkodonját célzó antiszensz RNS. In vitro tanulmányokkal azonosították a Genasense-t, mely a Bcl-2-mRNS első 6 kodonjának komplementere.
Ezek az I/II. fázisú kísérletekben sikeresek voltak. Nagy III. fázisú kísérlet indult 2004-ben. 2016-ig nem fogadták el a szert, fejlesztője megszűnt. ABT-737 és navitoklax (ABT-263) A 2000-es évek közepén az Abbott Laboratories új Bcl-2-, Bcl-xL- és Bcl-w-gátlót fejlesztett ki, az ABT-737-et. E vegyület egy BH3-mimetikus kismolekulás gátló (SMI), mely a Bcl-2-család fehérjéit célozza, de nem az A1-et vagy az Mcl-1-et. Az ABT-737 jobb a korábbi Bcl-2-gátlóknál a nagyobb Bcl-2-, Bcl-xL- és Bcl-w-affinitása miatt. In vitro tanulmányok szerint a B-sejtes limfómás betegek primer sejtjei érzékenyek az ABT-737-re.
Állatkísérletekben javítja a túlélést, tumorregressziót okoz, és az egerek nagy százalékát gyógyítja. Tumorxenograftokat használó preklinikai kísérletekben az ABT-737 hatékonynak bizonyult a limfómával és más vérrákokkal szemben. Kedvezőtlen farmakológiai jellemzői miatt az ABT-737 nem megfelelő klinikai kísérletekhez, de szájon át alkalmazható származéka, a navitoklax (ABT-263) hasonló aktivitással rendelkezik a kissejtestüdőrák-sejtekkel szemben, és klinikailag vizsgálják. Bár a klinikai eredmények a navitoklaxszal ígéretesek voltak, az adagot korlátozó trombocitopénia fordult elő a trombociták Bcl-xL-gátlása miatt.
Venetoklax (ABT-199) A navitoklax okozta Bcl-xL-gátlás miatti dóziskorlátozó trombocitopénia miatt az Abbvie kifejlesztette a venetoklaxot, mely a Bcl-2-t gátolja, de nem a Bcl-xL-t vagy a Bcl-w-t. A Bcl-2 funkcióját akadályozó BH3-mimetikus venetoklax hatásait krónikus limfocitás leukémiás (CLL) betegeken vizsgálták. Jó válaszokról számoltak be, és nem fordult elő trombocitopénia. 2015 decemberében indult a 3. kísérleti fázis. Az Amerikai Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala 2016 áprilisában a 17p deléciós CLL kezelésére elfogadta másodvonalbeli kezelésként. Ez volt az első bejegyzett Bcl-2-gátló. 2018 júniusában az FDA a bejegyzést kiszélesítette minden CLL-re és kis limfocitás limfómára 17p delécióval vagy anélkül, szintén másodvonalbeli kezelésként. Kölcsönhatások bélyegkép|jobbra|550px|Az apoptózisban résztvevő jeltranszdukciós útvonalak A Bcl-2 az alábbi fehérjékkel lép kölcsönhatásba: BAK1, BCAP31, BCL2-szerű 1, BCL2L11, BECN1, BID, BMF, BNIP2, BNIP3, BNIPL, BAD BAX, BIK, C-Raf, CAPN2, CASP8, Cdk1, HRK, IRS1, Myc, NR4A1, Noxa, PPP2CA, PSEN1, RAD9A, RRAS, RTN4, SMN1, SOD1 és TP53BP2.
Jegyzetek
Fordítás
További információk The Bcl-2 Family Database The Bcl-2 Family at celldeath.de
Kategória:Onkológia