Az ösztrogénreceptor β (ERβ), más néven NR3A2 (magi receptor 3. alcsalád, A csoport, 2. tag) egyike a két fő ösztrogénreceptor-típusnak. Az ERβ-t az ESR2 gén kódolja. Funkció Az ERβ az ösztrogénreceptorok családjának és a magireceptor-transzkripciós faktorok szupercsaládjának tagja. A gén terméke N-terminális DNS-kötő domént és C-terminális ligandumkötő domént tartalmaz, és megtalálható a sejtmagban, a citoplazmában és a mitokondriumokban. A 17-β-ösztradiolhoz, ösztriolhoz vagy hasonló ligandumokhoz kötve a kódolt fehérje homodimert vagy az ösztrogénreceptor α-val együtt heterodimert alkot, mely bizonyos DNS-részletekkel kölcsönhat a transzkripció aktiválásához. Egyes izoformák dominánsan inhibeálják más ösztrogénreceptorok aktivitását. Több alternatív splicinggal keletkező transzkriptum ismert, de egyesek viselkedése teljes hosszukban nem teljesen ismert.

Az ERβ gátolhatja a sejtproliferációt, szaporítószövetben az ERα-val ellentétes hatása lehet. Az ERβ fontos lehet ezenkívül a tüdő adaptív funkciójában is terhesség alatt.

Az ERβ fontos tumorszupresszor, és fontos számos ráktípus, például a prosztata- és a petefészekrákban.

Tejmirigyek Az ERβ-knockout egerek normál tejmirigyfejlődést mutatnak, és képesek a megfelelő szoptatásra. A felnőtt egerek tejmirigyei az azonos korú vad típusúakéitól megkülönböztethetetlenek. Ez az ERα-knockouttal ellentétes, ahol a tejmirigyfejlődés teljes hiánya jelentkezik az ivarérettség körül. A szelektív ERβ-agonista ERB-041 petefészek nélküli nem ivarérett nőstény patkányoknak beadva nem mutat megfigyelhető hatást a tejmirigyekben, vagyis az ERβ nem mammotróf.

Bár a tejmirigyek fejlődéséhez nem szükséges ERβ, érintett lehet a terminális differenciációban a terhesség során, és a mellepitélium elrendeződésében és differenciációjában is szükséges lehet. Idős nőstény ERβ-knockout egerekben emlőciszta alakul ki, mely posztmenopauzás masztopátiához hasonlít, ez vad típusú egérben nem alakul ki. Azonban ERβ-knockout egerekben nemcsak az ERβ-jelzés hiányzik, hanem a progeszteronkitettség is a corpora lutea hiányos kialakulása miatt. Ez a korábbi eredmények és a tejmirigy-ERβ-jelzés összekapcsolását nehezíti.

A diarilpropionitril (DPN) szelektív ERβ-agonizmusa a propilpirazoltriol (PPT) szelektív ERα-agonizmusának proliferatív hatásait csökkenti petefészek nélküli postmenopausalis nőstény patkányokban. Ugyanígy az ERβ túlexpressziója lentivírus-fertőzés hatására csökkenti az emlőproliferációt. Az ERα-jelzés hatásai jellemzően proliferatívak a normál mell és a mellrák sejtvonalaiban, míg az ERβ hatásai általában antiproliferatívak. Azonban bizonyos sejtvonalakban az ERβ proliferatív hatásokkal rendelkezik.

Az ERα- és ERβ-expresszió a tejmirigyekben a menstruációs ciklus során változik, és petefészek nélküli patkányban is megfigyelték. Míg a tejmirigy ERα-expressziója rhesusmakákókban az ösztradiolszint növekedésekor csökken, az ERβ-é nem. A tejmirigyekben az ERα és az ERβ expressziója az élet során is változik nőstény egerekben. A tejmirigy ERα-expressziója magasabb, ERβ-expressziója alacsonyabb fiatalabb, az ERα-expresszió alacsonyabb, az ERβ-expresszió magasabb idősebb, valamint életképes embriójú nőstényekben. Az emlőproliferáció és az ösztrogénszenzitivitás magasabb fiatal, mint idős vagy életképes embriójú nőstényekben, különösen a tejmirigyfejlődés során.

Szöveti eloszlás Az ERβ-t számos szövet, például a méh, a monociták, a szöveti makrofágok, a vastagbél, a tüdő epitél sejtjei, a prosztataepitélium és ezek malignus párjai is. Ezenkívül ERβ található az agyban neuroncsoportonként eltérő koncentrációban. A normál mellepitélium erősen expresszál ERβ-t, ez csökken a rák előrehaladtával. Minden mellrákaltípus expresszál ERβ-t. Az ERβ-expresszióval kapcsolatos vita gátolta annak tanulmányozását, de erősen szenzitív monoklonális antitesteket hoztak létre és ellenőriztek ezek megoldására.

ERβ-eltérések Az ERβ-funkció számos cardiovascularis célponthoz, például az ATP-kötő kazettatranszporter A1-hez (ABCA1) és az apolipoprotein A1-hez (ApoA-1) kapcsolódik. A polimorfizmus befolyásolhatja az ERβ-funkciót, és postmenopausalis nőkben más választ okozhat hormonpótló terápia esetén. ERβ-val kapcsolatos gének expressziója összefügghet az autizmus-spektrumzavarral.

Betegségek

Cardiovascularis betegség Az ERβ-mutációk befolyásolhatják a szív legnagyobb részét alkotó kardiomiocitákat, növelve a cardiovascularis betegség (CVD) kockázatát. A pre- és postmenopausalis nők CVD-prevalenciája eltér, ennek oka az ösztrogénszint. Atámoa ERβ-receptor van a génexpresszió és az egészség szabályzásához, de a 17βE2 természetes ösztrogén kötése specifikusan javítja a szívmetabolizmust. A szív sok energiát használ ATP-ként a megfelelő vérkeringés és a fiziológiai szükségletek fenntartásához, és a 17βE2 a myocardialis ATP-szintek és a légzési funkciók javításával segít.

Ezenkívül a 17βE2 befolyásolhatja a myocardialis jelzőutakat és stimulálhatja a miocita-regenerációt, gátolva azok halálát. Az ERβ-jelzőút fontos a vasodilatióban és az arterialis dilatióban is, hozzájárulva az egészséges pulzushoz és a vérnyomáscsökkenéshez. Ez növelheti a miociták egészségéhez fontos endotél funkciót és artériás perfúziót. Így a jelzőutak ERβ-mutáció okozta megváltozása fiziológiás stressz miatti miocitahalált okoznak. Bár az ERα szerepe jelentősebb a regenerációban miociták halála után, az ERβ segíthet az endotél progenitorsejtek aktivációjának és a későbbi szívműködés növelésével.

Alzheimer-kór A genetikai ERβ-eltérés nemtől és kortól függ, és az ERβ-polimorfizmus gyorsíthatja az agy öregedését, a kognitív hanyatlást és az AD tüneteinek megjelenését. A CVD-hez hasonlóan a postmenopausalis nők hajlama Alzheimer-kórra nagyobb az ösztrogénszint-csökkenés miatt, mely befolyásolja a hippocampus öregedését, a neuronok túlélését és regeneratióját, valamint az amiloid-anyagcserét. Az ERβ-mRNS erősen expresszálódik a hippocampusban. Ez növeli a neuronok túlélését, és segít a neurodegeneratív betegségek, például az AD ellen. Az AD-t összefüggésbe hozták az amiloid-béta (Aβ) növekedésével. Bár megfelelő koncentrációja az egészséges működéshez szükséges, a túl nagy kognitív hanyatlást okoz. Így az ERβ az Aβ szintjét a β-amiloid-prekurzor kezelésével befolyásolja. Az ERβ erősíti az inzulinbontó enzimet (IDE), segítve a β-amiloid bomlását, ha növekszik a szintje. Azonban AD esetén az ERβ-hiány csökkenti a bomlást, növelve a plakkok számát.

Ezenkívül az ERβ fontos az APOE szabályzásában, mely a sejtek közt lipideket újraosztó AD-kockázatitényező. Az APOE-expressziót a hippocampusban a 17βE2 specifikusan szabályozza, befolyásolva a tanulást és a memóriát AD esetén. Így az ERβ-célzott ösztrogénterápia megakadályozhatja az AD-t a menopauza előtt vagy kezdetekor. Az ERα–ERβ kölcsönhatások antagonisztikus műveleteket okozhatnak, így egy ERβ-célzott módszer növelheti a terápiás idegi válaszokat az ERα-tól függetlenül. Az ERβ férfiakban és nőkben is használható a plakk-képződés szabályzásához.

Neuroprotektív hatás Szinaptikus erősség és plaszticitás Az ERβ-szintek meghatározhatják idegszerkezeti változtatásokkal a szinaptikus erősséget és a neuroplaszticitást. Az endogén ösztrogén szintjének változása megváltoztatja a hippocampus dendritszerkezetét, ez érinti az idegi jelzést és a plaszticitást. Az alacsonyabb ösztrogénszint csökkenti a dendritek számát, nem megfelelő jelzést okozva és gátolva az agyi plaszticitást. Azonban 17βE2-kezeléssel ez visszafordítható, lehetővé téve a hippocampus szerkezetének módosítását. A dendritszerkezet és a hosszútávú potenciáció (LTP) közti kapcsolat révén az ERβ erősítheti az LTP-t, növelve a szinaptikus erősséget. Ezenkívül a 17βE2 elősegíti a neurogenezist a hippocampusban, a szubventrikuláris zónában és a fogas gyrusban. Az ERβ a progenitor sejtek proliferációját növeli az új neuronok létrehozásához, ez tovább növelhető később 17βE2-kezeléssel. Ligandumok Agonisták Nem szelektív Endogén ösztrogének (például ösztradiol, ösztron, ösztriol, ösztetrol) Természetes ösztrogének (például konjugált ösztrogének) Szintetikus ösztrogének (például etinilösztradiol, dietilsztilbesztrol)

Szelektív Az ERβ ERα-nál nagyobb affinitású agonistái például: 20-Hidroxiekdizon (ekdiszteron, 20-HE, 20-E) — fitoekdiszteroid 3β-Androsztándiol (3β-diol) – endogén 8β-VE2 AC-186 Apigenin – fitoösztrogén Daidzein – fitoösztrogén DCW234 Dehidroepiandroszteron (DHEA) – endogén Diarilpropionitril (DPN) ERB-79 és aktív enantiomerje, az ERB-26 ERB-196 (WAY-202196) Erteberel (SERBA-1, LY-500307) FERb 033 – 62-szer nagyobb ERβ-affinitása az ERα-affinitásnál Genistein – fitoösztrogén; 16-szor nagyobb ERβ-affinitása az ERα-affinitásnál Likviritigenin (Menerba) – phytoestrogen Penduletin – phytoestrogen Prinaberel (ERB-041, WAY-202041) S-Ekvol ((S)-4',7-izoflavándiol) – fitoösztrogén; 13-szor nagyobb ERβ-affinitása az ERα-affinitásnál WAY-166818 WAY-200070 WAY-214156 Antagonistái Nem szelektív Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (például tamoxifen, raloxifen) Antiösztrogének (például fulvösztrant, ICI-164384)

Szelektív Az ERβ ERα-nál nagyobb affinitású antagonistái például:

PHTPP (R,R)-tetrahidrokrizén (R,R.'R'')-THC) – nem preferálja az ERα-nál jobban, de annak agonistája, nem antagonistája

Kölcsönhatások Az ösztrogénreceptor β az alábbiakkal lép kölcsönhatásba:

CCND1, ESR1 MAD2L1, NCOA3, NCOA6, RBM39, és SRC.

Jegyzetek

Fordítás

Források

További információk