A mitokondriális NAD-dependens deacetiláz szirtuin 3, röviden SIRT3 fehérje, melyet emberben a SIRT3 gén kódol,. A SIRT3 az emlősök szirtuinjainak egyike, melyek az élesztő Sir2 fehérjéjének homológja. A SIRT3 -dependens deacetiláz.
A szirtuinokat szirtuinmagdomén jellemzi, és 4 osztályba sorolhatók, az e gén által kódolt fehérje az I. osztály tagja. A humán szirtuinok számos molekuláris funkciófal rendeznek, és fontos fehérjék az öregedés, a stresszellenállás és az anyagcsere-szabályzás terén. Az élesztőszirtuinok az epigenetikai géncsendesítést szabályozzák, a riboszomális DNS rekombinációját gátolják. A fehérjedeacetiláció mellett a humán szirtuinok sejtbeli szabályzó fehérjékként is működhetnek mono-ADP-riboziltranszferáz-aktivitással. Szerkezet A SIRT3 vízoldékony fehérje, mely a mitokondriális mátrixban található, és N-terminális mitokondriális feldolgozó szakaszt tartalmaz. Több kristályszerkezete ismert, köztük egy szubsztrát nélküli (apo-) szerkezet, egy természetes szubsztrátján, az ACSL5-ön acetillizint tartalmazó szerkezetet, egy tioacetil-peptiddel rögzített köztes szerkezetet és egy detioacetilezett peptidkötésű szerkezetet., , , ; E szerkezetek megmutatják a két szubsztrát, az acetilpeptid és a által indukált konformációs változásokat. Emellett egy izoterm titrációs kalorimetria útján végzett kötési tanulmány szerint az acetilpeptid az elsőként kötő szubsztrát. Funkció Mitokondriális 3 szirtuin – SIRT3, Szirtuin 4 és Szirtuin 5 – található a mitokondriumokban, és szabályozhatja ott az anyagcsere-folyamatokat. Az endogén SIRT3 oldékony fehérje a mitokondriális mátrixban. A SIRT3-túlexpresszió sejtkultúrában növeli a sejtlégzést, és csökkenti a ROS-termelést. Az energiakorlátozás növeli a SIRT3-expressziót fehér és barna zsírban egyaránt, és a SIRT3-túlexpresszió a HIB1B-barnazsírsejtekben növeli a PGC-1α- és termogenin-expressziót, ez alapján az adaptív termogenezisben játszhat szerepet. A barna zsír a fehértől a nagy mennyiségű mitokondriumban különbözik, és rágcsálókban a termogenezishez szükséges. A barna zsír termogenezisét a termogenin mediálja, mely protonszivárgást okoz, így hőtermelést okozva ATP-termelés helyett. A SIRT3 termogenezisben játszott szerepéről szóló mechanisztikus ismeretek azonban nincsenek, és az is ismeretlen, hogy a SIRT3 befolyásolja-e a termogenin aktivitását közvetlenül.
Az anyagcsere transzkripciós szintű irányítása mellett av szirtuinok közvetlenül irányítják az anyagcsereenzimek aktivitását. A Salmonella enterica CobB-je az acetil-koenzim A-szintetáz aktivitását szabályozza. Ennek ortológjai emlősökben is megtalálhatók citoplazmatikus (ACECS1) és mitokondriális (ACECS2) formában. A SIRT3 jelenléte a mitokondriális mátrixban a lizinen acetilezett mitokondriális fehérjék létére utalhat, ezt igazolja, hogy a SIRT3 az ACECS2-t deacetilezi. Ezenkívül a SIRT3 és az ACECS2 egymással komplexet alkotnak, ami az ACECS2-aktivitás SIRT3 általi irányításának fontosságára utalhat.
Az NMNAT2 enzim SIRT3 általi aktiválása, mely a bioszintézisének egy fontos lépését katalizálja, gátolhatja az axondegenerációt és -diszfunkciót. Magi A mitokondriális funkció mellett kevés aktív magi SIRT3 is létezhet. Ez feltehetően hosszú SIRT3-ból áll, és hiszton-deacetiláz lehet. A SIRT3 magi aktivitásának megfigyelése egy beszámolóból ered, mely szerint a SIRT3 a szívizomsejteket a stresszmediált sejthaláltól védi, és ennek oka a Ku-70 magi faktor deacetilezése. Klinikai jelentőség Öregedés Erős a kapcsolat férfiakban a SIRT3-allélek és a hosszú élet közt.
A SIRT3-aktiváció gátolja az öregedéssel járó makuladegenerációt okozó apoptózist. A SIRT3 mitofágiát indukál, gátolva a sejthalált, így neurodegeneratív betegségek kezelésére lehet használható. Karcinogenezis Jelentős mennyiségű szakirodalom foglalkozik a mitokondriumok működése, az öregedés és a karcinogenezis közti kapcsolattal. A SIRT3 gátolja a glikolízistől függő, de segíti az oxidatív foszforilációt használó rákokat.
A SIRT3 mitokondriális tumorszupresszorként működik. Néhány forrás azonban a SIRT3-aktivitást a húgyhólyagrák növekedését gátló folyamatok megkerülésével is kapcsolatba hozta a mitokondriális p53 szabályzásával. A károsodott és hibás mitokondriális működés a mutációkhoz hasonlóan korai esemény lehet, mely végül rákhoz vezet. A Sirt3-deléciós egerekben gyakrabban alakul ki ösztrogén- és progeszteronreceptor-pozitív emlőrák. Mellrákos nőkből vett tumormintákban alacsonyabb SIRT3-expressziót mutattak ki az egészséges mellszövethez képest. Így a Sirt3 knockoutmodell használható az ösztrogén- és progeszteronreceptor-pozitív mellrák fejlődésének vizsgálatára. Ligandumok Aktivátorok 2-APQC 5-Heptadecilrezorcin ADTL-SA1215 Brazilin Ganoderinsav D (108340-60-9) Honokiol Pterosztilbén Rezveratrol Rinchofillin SKLB-11A SIRT3-aktivátor 2 (2a vegyület) SZC-6
Inhibitorok 4-Brómrezveratrol YC8-02 (vegyes SIRT2/SIRT3-inhibitor) Jegyzetek
Fordítás
Források