A hexokináz I, más néven hexokináz A vagy HK1, enzim, melyet a HK1 gén kódol, amely a 10. kromoszómán található. A hexokinázok a glükózt glükóz-6-foszfáttá (G6P) foszforilálják, ami a legtöbb glükózanyagcsere-út 1. lépése. E gén sok helyen jelenlévő hexokinázt kódol, amely a külső mitokondriális membránra lokalizálódik. A gén mutációi összefüggnek a hexokinázdeficiencia miatti hemolitikus anémiával. Alternatív splicinggal 5 transzkriptumvariánsa ismert, melyek különböző izoformákat kódolnak, melyek egy része szövetspecifikus. Mindegyiknek az N-terminusa tér el, a többi rész közös. Egy hatodik transzkriptumvariáns is ismert, de néhány stopkodon jelenléte miatt feltehetően nem fehérjekódoló. Szerkezet A hexokináz I a 4 erősen homológ hexokinázizoforma egyike emlősökben. Gén A HK1 mintegy bázispárból áll, és 25 exont tartalmaz. Az 5′-helyzetű exonok alternatív splicingja különböző sejttípusokban különböző transzkriptumokat ad: az 1–5. és 8. (T1–6) exonok herespecifikusak, a 6. (R) exon, mely bázispárral az 5. után következik, eritroidspecifikus, a 7. exon, mely a 6.-at mintegy 2850 bázispárral követi, az első 5′-exon a minden szövetben expresszált izoformában. Ezenkívül ez kódolja az emlősök HK1 génjeiben közös porinkötő domént (PBD). A többi exonok minden izoformában közösek.
Az R exon mellett a proximális promoter egy GATA elemet tartalmazó szakasza, egy SP1 hely, egy CCAAT szakasz és egy Ets-kötő motívum is szükséges a hexokináz I expresszálásához az eritroid sejtekben. Fehérje A gén 100 kDa tömegű homodimert kódol szabályzó N-terminális (1–475. aminosavak), egy katalitikus C-terminális doménnel (476–917. aminosavak) és egy, a két alegységet összekötő α-hélixszel rendelkezik. Mindkét terminális domén nagy és kis aldoménből áll. A C-terminális nagy aldomén rugalmas szakasza (766–810. aminosavak) különböző pozíciót vehet fel, és feltehetően kölcsönhat az ATP nukleobázisával. Ezenkívül a glükóz és a G6P az N- és C-terminális doménen egymáshoz közel kötnek, és utóbbi közös konformációs állapotát stabilizálják. Egy modell szerint a G6P allosztérikus inhibitor, mely az N-terminális doménhez kötve stabilizálja annak zárt állapotát, amely a C-terminális rugalmas aldomén ATP-blokkoló állapotát stabilizálja. Egy másik modell szerint a G6P aktív inhibitor, mely a zárt konformációt stabilizálja, és a C-terminális kötőhelyért az ATP-vel verseng. Több tanulmány eredményei szerint a C-terminus szabályzó és katalitikus hatásra egyaránt képes. Eközben a hidrofób N-terminális domén nem mutat enzimatikus aktivitást, de itt van a G6P szabályzóhelye és a PBD, amely a fehérje stabilitásáért és a külső mitokondriális membránhoz kötéséért felel. Funkció A két mitokondriális hexokináz egyikeként és a cukorkinázcsalád tagjaként a hexokináz I a glükózanyagcsere sebességkorlátozó első lépését katalizálja, amely annak G6P-vé való ATP-dependens foszforilációja. Fiziológiás szintű G6P szabályozhatja ezt a hexokináz I negatív visszacsatolásként való inhibíciójával, de a ezt csökkentheti. Azonban a HK2-vel és HK3-mal szemben a hexokináz I-et közvetlenül nem szabályozza a foszfát, ami jobban megfelel mindenhol megtalálható katabolikus szerepének. A glükóz foszforilálásával a hexokináz I gátolja a glükózt a sejt elhagyásában, így az az energia-anyagcsere része marad. Ezenkívül helye és a külső mitokondriális membránhoz való kapcsolódása segíti a glikolízis és az oxidatív foszforiláció összekapcsolását, amely növeli az ATP-termelést a mitokondriális ATP/ADP közvetlen újrahasznosításával a sejt energiaszükségletének teljesítéséhez. Egészen pontosan a külső mitokondriális membránhoz kötött hexokináz I a VDAC1-hez kötve megnyitja a mitokondriális pórust, és felszabadítja a mitokondriális ATP-t a glikolízis fenntartásához.
A külső mitokondriális membránhoz kötött hexokináz I másik funkciója a sejt túlélésében és oxidatív stressz elleni védelmében található. Az Akt aktiválását a hexokináz I–VDAC1 kapcsolat mediálja a növekedésifaktor-mediált foszfatidilinozit-3-kináz/Akt belső jelzőúton keresztül, gátolva a citokróm c felszabadulását és az ezutáni apoptózist. Bizonyíték van arra is, hogy a VDAC nem köt egyszerre az antiapoptotikus hexokináz I-hez és a proapoptotikus kreatin-kinázhoz, vagyis a hexokináz I hiánya lehetővé teszi a kreatin-kináznak a VDAC kötését és nyitását. Ezenkívül a hexokináz I a külső mitokondriális membránon lévő Bcl-2 antagonistájaként is antiapoptotikus, mivel a tumornekrózis-faktor α indukálta apoptózist gátolja.
A prefrontális kéregben a hexokináz I feltehetően fehérjekomplexet alkot a EAAT2-vel, a /-ATPázzal és az akonitázzal, amelynek feladata a glutamát eltávolítása a periszinaptikus térből és az alacsony alapszintek fenntartása a szinaptikus üregben. Szöveti expresszió A hexokináz I a legtöbb helyen expresszált hexokináz, és konstitutívan a legtöbb szövetben megtalálható, de elsősorban az agyban, a vesében és az eritrocitákban található. Nagy mennyisége a retinában, ezen belül a fotoreceptorok belső részében, a külső és belső plexiform rétegben, a belső magrétegben és a ganglionsejtrétegben az anyagcserében játszott alapvető szerepére utal. Expresszálódik vérképző őssejtekből származó sejtekben, például eritrocitákban, leukocitákban és trombocitákban, valamint eritroid progenitor sejtekben. A hexokináz I az egyetlen hexokináz a legjelentősebben a glükóztól függő sejtekben, például az agyban, az eritrocitákban, a trombocitákban, a leukocitákban és a fibroblasztokban. Patkányokban a magzati szövetekben is a leggyakoribb hexokináz feltehetően konstitutív glükózhasználatuk miatt. Klinikai jelentőség A hexokináz mutációi összefüggnek a 4H típusú Charcot–Marie–Tooth-betegséggel, más néven Russe-típusú öröklődő szenzorimotoros neuropátiával (HMSNR). A hexokináz I változásai összefüggnek enyhe és súlyos kongenitális hiperinzulinémiával. A hexokináz I glikolízisben játszott alapvető szerepe miatt deficienciája olyan eritroenzimopátiák oka, mint az öröklött nem szferocitózisos hemolitikus anémia (HNSHA). Ugyanígy a hexokináz I-deficiencia fehérállomány-károsodáshoz, malformációkhoz, pszichomotoros retardációhoz, látens diabetes mellitushoz és panmielopátiához vezet. A hexokináz I-et a rák is erősen expresszálja, és antiapoptotikus hatásai ismertek erősen glikolitikus májráksejtekben. Neurodegeneratív betegségek A hexokináz I érzelmi és pszichotikus betegségekkel – például unipoláris depresszióval (UPD), bipoláris zavarral (BPD) és szkizofréniával – is ok-okozati kapcsolatot mutat anyagcserében és sejttúlélésben játszott szerepei miatt. Például a laktátfelhalmozódás bipoláris zavaros és szkizofrén emberek agyában a hexokináz I külső mitokondriális membránról – és így a glikolízis oxidatív foszforilációról való – leválásának lehet következménye. A szkizofrénia esetén a csökkent hexokináz I-kapcsolódás a külső mitokondriális membránhoz a parietális kéregben csökkenti a glutamát-visszavételi képességet, így növeli a glutamát szinapszisokból való kiáramlását. Ez aktiválja az extraszinaptikus glutamátreceptorokat, megváltoztatva a glutamátot használó áramkörök szerkezetét és működését, továbbá szinaptoplaszticitást, frontáliskéreg-diszfunkciót és a szkizofréniára jellemző kognitív tüneteket okozva. Ugyanígy a hexokináz I mitokondriális leválása összefügg a hipotiroidizmussal is, mely abnormális agyfejlődést és megnövekedett depresszióhajlamot okozva, míg kapcsolódása a neuronok növekedését okozza. Parkinson-kórban a hexokináz I leválása a VDAC-ról a parkinmediált ubiquitiláció és bontás miatt megzavarja a depolarizált mitokondriumok pórusait, blokkolva a parkin mitokondriális lokalizációját és leállítva a glikolízist. További kutatást igényel azonban annak meghatározása, hogy a különböző pszichiátriai betegségek mennyi hexokináz I-leválást igényelnek. E kutatás hozzájárulhat az ennek okait – melyek a mutációktól az amiloid β-hoz és az inzulinhoz hasonló tényezők interferenciáig terjedhetnek – célzó terápiák fejlesztésére. Retinitis pigmentosa Egy heterozigóta misszenz mutáció a HK1 génben (E847K) retinitis pigmentosát okoz. Mivel e mutáció távol van a funkcionális helyektől, és nem gátolja az enzim glikolitikus aktivitását, valószínűleg ennek oka más biológiai mechanizmus, mely csak a retinára jellemző. Egérretinában végzett kísérletek a hexokináz I, a COX11 mitokondriális metallochaperon és a RANBP2 chaperon közt kölcsönhatásokat mutattak ki, amelyek fenntartják a normális metabolizmust és funkciót a retinában. Így e mutáció e kölcsönhatásokat zavarhatja, a retina degenerációját okozva. Egy másik lehetőség, hogy a mutáció az enzim antiapoptotikus funkcióján keresztül hat, mivel a hexokináz-mitokondrium kapcsolat szabályzásának zavara a fotoreceptorok apoptózisát és a retina degenerációját okozza. Ez esetben a hexokináz-mitokondrium kapcsolatot megőrző kezelések lehetséges terápiás megközelítésként működhetnek. Kölcsönhatások A hexokináz az alábbi fehérjékkel kölcsönhat: VDAC, Parkin, EAAT2, Na+/K+-ATPáz, and Akonitáz. Jegyzetek
További információk