A hexokináz II, más néven hexokináz B vagy HK2 enzim, melyet a 2. kromoszómán található HK2 gén kódol. A hexokinázok a glükózt glükóz-6-foszfáttá foszforilálják, ami a glükóz anyagcseréjének legtöbb útjában az első lépés. A hexokináz II a leggyakoribb hexokináz vázizmokban, és a külső mitokondriális membránon található. A HK2 gén expressziója inzulinreszponzív, és patkánytanulmányok alapján a gyorsan növekvő tumorokban megnövekvő glikolízisben is érintett. Szerkezet A hexokináz II az emlősökben található 4 homológ hexokinázizoforma egyike. Gén A HK2 gén mintegy bázispáron át tart, és 18 exonja van. Az X-kromoszómán található HK2-pszeudogén egy hosszú szórt magi ismétlődő DNS-elemben. Bár ennek szekvenciája a tényleges HK2 généhez hasonló, nincs a génexpresszióhoz szükséges nyitott leolvasási kerete. Fehérje A gén 100 kDa tömegű, 917 aminosavas enzimet kódol erősen hasonló N- és C-terminális doménekkel, melyek mindegyike a fehérje felét adja. E magas hasonlóság az 50 kDa tömegű hexokináz (glükokináz) léte mellett arra utal, hogy a 100 kDa tömegű hexokinázok 50 kDa tömegű elődből származnak génduplikációval és tandem ligációval. Az N- és C-terminális domének egyaránt katalitikusak, és inhibeálhatja a G6P, bár a C-terminális domén affinitása az adenozin-trifoszfáthoz alacsonyabb, és csak magasabb koncentrációban inhibeálja a G6P. Bár 2 glükózkötő hely van, az egyik helyen történő glükózkötés feltehetően a másik helyen történő glükózkötést akadályozó konformációváltozást okoz. Az erősen hidrofób N-terminális domén első 12 aminosavja az enzimet a mitokondriumhoz rögzíti, az első 18 aminosav a stabilitást biztosítja. Funkció Hexokinázként és a cukorkinázcsalád tagjaként a hexokináz II a glükózanyagcsere sebességmeghatározó 1. lépését – a glükóz ATP-dependens foszforilációját G6P-vé – katalizálja. Fiziológiás mennyiségű G6P szabályozhatja a folyamatot a hexokináz II negatív visszacsatolásos inhibíciójával, bár a szervetlen foszfát () e gátlást csökkentheti. A közvetlenül is szabályozhatja a hexokináz II-t, és a kettős szabályzás jobban megfelelhet anabolizmusban betöltött szerepének. A glükóz forszforilálásával a hexokináz II gyakorlatilag megakadályozza a glükózt a sejt elhagyásában, így az energiametabolizmus folyamataiba viszi. Ezenkívül a külső mitokondriális membránhoz való kapcsolata segíti a glikolízis és az oxidatív foszforiláció összekapcsolását, ami növeli az ATP-termelést a sejt energiaszükségleteinek fedezéséhez. A hexokináz II a VDAC-hez köt, hogy megnyíljék a csatorna, és a mitokondriális ATP kiszabaduljon a glikolízis működtetéséhez.
Egy másik fontos funkciója a sejt életben tartása. Az Akt kináz aktivációja fenntartja a HK2–VDAC kötést, gátolva a citokróm c-felszabadulást és az apoptózist, bár a pontos mechanizmus nem ismert. Egy modell szerint a hexokináz II a proapoptotikus BAX-szal (Bcl-2-asszociált X-fehérje) verseng a VDAC-kötéshez, és hexokináz II hiányában a BAX citokróm c-felszabadítást indít el. Bizonyíték van arra, hogy a hexokináz II gátolja a BAX és a BAK oligomerizációját és külső mitokondriális membránhoz kötését. Hasonló mechanizmussal a proapoptotikus kreatin-kináz a VDAC-t köti és nyitja hexokináz II hiányában. Egy alternatív modell szerint ennek ellentettje történik, vagyis a hexokináz II az antiapoptotikus Bcl-Xl VDAC-kötését szabályozza.
A hexokináz II a legtöbb szövetben megtalálható, de elsősorban az izom és a zsírszövet expresszálja. In cardiac and skeletal muscle, hexokinase II can be found bound to both the mitochondrial and sarcoplasmic membrane. A HK2-expressziót egy foszfatidilinozit-3-kináz- és S6 fehérjekináz-dependens út szabályozza, és olyan tényezők indukálhatják, mint az inzulin, a hypoxia, az alacsony hőmérséklet és az aktivitás. Indukálható expressziója a sejtkörnyezet változására történő metabolikus válaszokban való adaptív szerepét mutatja. Klinikai jelentőség Rák A hexokináz II-t számos rák expresszálja, például a mellrák és a vastagbélrák is. Szerepe az oxidatív foszforilációból származó ATP és a glikolízis sebességmeghatározó lépése összekapcsolásában segítheti a tumornövekedést. A hexokináz II inhibíciója javítja a rákellenes gyógyszerek hatékonyságát. Így a hexokináz II ígéretes terápiás célpont lehet, bár széles körben történő expresszióját és az energiametabolizmusban játszott alapvető szerepét figyelembe véve nem teljesen inhibeálni, hanem csak csökkenteni kell aktivitását. Nem inzulindependens diabetes mellitus Egy nem inzulindependens diabetes mellitusról (NIDDM) szóló tanulmány szerint a NIDDM-ben érintettek bazális G6P-szintje alacsony, és nem nő inzulin-hozzáadással. Ennek egy lehetséges oka a hexokináz II hibája miatt csökkent glükózfoszforiláció, amelyet további kísérletek megerősítettek. Azonban a tanulmány nem tudott kapcsolatot kimutatni a NIDDM és a HK2 mutációi közt, vagyis a betegség oka a hibás HK2-szabályzás lehet. Kölcsönhatások A HK2 kölcsönhatásba lép a VDAC-vel. Jegyzetek
Fordítás
Források
További információk